ACC, 비스타틴계 병용전략 인정
최근 미국심장학회(ACC) Journal of American College of Cardiology 2016;68:92-125에 중요한 가이드라인이 하나 발표됐다. ‘LDL 콜레스테롤 저하치료에서 비스타틴계 요법의 역할에 관한 전문가 합의문’ 제목으로 ACC가 직접 보고한 이 가이드라인은 과거 찬밥 신세였던 비스타틴계 지질치료제의 임상적 필요성을 공식적으로 인정했다는 점에서 새롭다.

가이드라인에는 동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 예방을 위한 지질치료에 비스타틴계 추가전략이 왜 필요한지 설명돼 있다. 더 나아가 에제티미브나 피브레이트 등 비스타틴계 약물을 어떻게 사용해야 하는지에 대해 대략적인 로드맵이 제시돼 있다.

2013년 ACC·AHA의 선택
ACC와 미국심장협회(AHA)는 지난 2013년 새 콜레스테롤 가이드라인에서 비스타틴계 지질치료제에 대해 “임상연구에서 ASCVD 예방의 혜택이 입증된 바 없다”며 “임상적용 근거가 낮다”는 입장을 밝혔다. 이전 연구에서 △스타틴에 비스타틴계 약물을 더해 LDL 콜레스테롤을 더 낮출 경우 △스타틴 단독 대비 심혈관사건 감소의 혜택이 명확하지 않았고 △비스타틴계 약물추가로 인한 부작용 위험까지 고려돼야 한다는 것이었다. 가이드라인은 결국 이상지질혈증 환자의 ASCVD 예방을 위한 약물치료 전략으로 스타틴만 권고했고, 여타 제제의 선택은 배제했다.

하지만 스타틴 단독요법의 한계, 즉 최대내약용량으로도 LDL 콜레스테롤이 제대로 조절되지 않는 경우의 대체 또는 보완요법에 대한 설명은 외면했다. 고중성지방혈증이나 저HDL콜레스테롤혈증을 커버하지 못하는 데 따른 잔여 심혈관질환 위험의 극복방안에 대해서도 구체적인 언급이 없었다. 가이드라인은 한편으로 “지질 목표치를 없애고 스타틴 강도에 따른 치료전략을 권고함에 따라 비스타틴계 지질치료제의 사용을 어렵게 만들었다”는 비판을 받기도 했다.

IMPROVE-IT발 국면전환
에제티미브 병용요법의 심혈관 임상혜택을 보고한 임상연구 IMPROVE-IT이 공개되면서 美 가이드라인에 대한 비판은 더욱 거세졌고, 이때부터 지질치료 전략의 방향이 새로운 전환점을 맞았다. 2013년 가이드라인 제정위원회 위원장과 부위원장을 맡았던 Neil J Stone(노스웨스턴의대)과 Jennifer G Robinson(아이오와대학) 교수는 지난해 유럽심장학회 저널 European Heart Journal에 게재한 특별 기고문에서 “무작위·대조군 임상연구(RCT)를 통해 비스타틴계 지질치료제 에제티미브의 심혈관질환 예방효과와 안전성이 입증됐다”며 기존 입장에서 한발 물러섰다.

Stone 교수는 기고문에서 “스타틴에 더해지는 비스타틴계 약물의 추가적인 심혈관사건 감소혜택을 명확히 입증해낸 최초의 연구”라고 IMPROVE-IT을 소개했다. “스타틴과 에제티미브의 병용을 통해 LDL 콜레스테롤을 54mg/dL까지 낮출 수 있었고, 결과적으로 심근경색증·뇌졸중·심혈관 원인 사망의 상대위험도가 10% 감소했다”는 설명도 덧붙였다. 특히 최대 7년의 치료기간 동안 에제티미브 병용에 따른 부작용 위험의 증가가 없었다는 데 무게를 실었다.

지질치료에 있어 비스타틴계 선택과 관련해서는 “RCT를 통해 스타틴과 병용 시 ASCVD 위험감소 혜택이 입증되고 안전성이 확인된 약제가 선호되는데, 에제티미브가 이 기준을 만족시킨다”고 밝혔다. Stone 교수는 이에 근거해 “고강도 스타틴에 불내약성인 경우 대체수단으로 중강도 스타틴에 에제티미브를 더하는 병용요법이 고려돼야 한다”며 “에제티미브가 LDL 콜레스테롤 50% 감소를 위한 최대내약용량 스타틴 요법에 추가할 수 있는 가장 적절한 선택이 될 것”이라고 부연했다.

“비스타틴계 1차선택 에제티미브”
이러한 전문가들의 입장과 견해를 한 데 모아 올해 새로운 지침으로 선을 보인 것이 ACC의 비스타틴계 약물에 대한 전문가 합의문이다. 가이드라인은 큰 틀에서 최대 용량의 스타틴 전략에도 베이스라인 대비 50% 이상의 LDL 콜레스테롤 감소가 없을 경우 비스타틴 전략을 고려토록 했다. 비스타틴계 1차전략으로 권고된 약물은 에제티미브로, 소장의 콜레스테롤 흡수를 억제하는 기전으로 소개됐다.

우선 순응도, 생활습관개선 강도, 스타틴 강도, 스타틴 불내약성, 기타 위험인자 관리 정도를 조정해 스타틴 전략을 다시 한 번 시도하지만 이후에도 충분한 효과가 나타나지 않으면 잠재적인 ASCVD 위험도 추가감소 혜택, 유해사건, 약물 간 상호작용, 환자 선호도를 고려해 비스타틴계 치료를 시행한다.

구체적으로 ASCVD 환자의 2차예방에서는 동반질환의 유무에 상관없이 비스타틴계 1차전략으로 에제티미브, 2차 또는 대체전략으로 PCSK9 억제제를 권고했다. 2차적 원인이 없지만 베이스라인 LDL 콜레스테롤 190mg/dL 이상인 이들은 ASCVD 유무에 상관없이 에제티미브나 PCSK9 억제제 중 적합한 약물을 선택적으로 투여하고, 2차치료로는 담즙산수지를 고려한다.
비스타틴 약물 추가에도 LDL 콜레스테롤이 50% 이상 감소되지 않을 때는 지질 전문가에게 의뢰한다. 40~70세면서 베이스라인 LDL 콜레스테롤이 70~189mg/dL인 환자에서는 1차 비스타틴 전략으로 에제티미브, 2차전략으로 담즙산 수지를 제시했다<그림>.

ADA says...
이에 앞서 미국당뇨병학회(ADA)도 올해 초 발표한 고혈당 관리 가이드라인에서 제2형 당뇨병 환자의 지질치료와 관련해 변화를 시도했다. 비스타틴계 지질치료제의 심혈관 임상혜택을 인정, 스타틴 치료와 병용해 사용할 수 있도록 전격 권고한 것이다.

가이드라인에서는 당뇨병 환자의 이상지질혈증 치료에 비스타틴계 약물 에제티미브 전략이 권고됐다. ACC·AHA를 비롯해 대부분의 순환기·내분비 학회들이 비스타틴계 약물의 심혈관 임상혜택 근거가 부족하다며 외면한 반면, ADA는 IMPROVE-IT이라는 새로운 근거에 기반해 임상적용의 문을 열어 준 것이다.

ADA는 새 가이드라인을 통해 “중강도 스타틴에 에제티미브를 추가하는 병용전략이 중강도 스타틴 단독요법과 비교해 부가적인 심혈관 혜택을 제공한다”며 “최근 급성관상동맥증후군(ACS)을 경험한 환자 가운데 LDL 콜레스테롤이 50mg/dL 이상이거나 고강도 스타틴에 불내약성을 보이는 경우 고려해 볼 수도 있다”고 권고했다.

한국지질동맥경화학회
한국지질동맥경화학회는 예전부터 지질치료에 비스타틴계 약물을 지속적으로 권고해 왔고, 이를 계속 유지했다. 우리나라 이상지질혈증 환자의 유병특성을 고려한 결과다. 지난해 새롭게 발표된 한국지질동맥경화학회 지질치료 지침은 LDL 콜레스테롤 강하를 이상지질혈증 치료의 1차목표로 내세우는 동시에, 이를 위한 약물요법에 스타틴을 앞세우고 있다. 심혈관질환 위험도에 따라 LDL 콜레스테롤 목표치에 도달할 수 있도록 용량을 조절하라는 주문이다.

2013년 美 가이드라인과 차별화됐던 점은 고콜레스테롤혈증에만 국한하지 않고 고중성지방혈증과 저HDL콜레스테롤혈증까지 포함하는 종합적인 병태의 이상지질혈증을 공략 대상으로 삼았다는 것이다. 때문에 스타틴에 더해지는 비스타틴계 요법도 약물치료의 한 축을 이룬다.

고LDL콜레스테롤혈증
지침은 현재 사용되는 지질치료제 중 스타틴을 1차선택으로 권고하며 “비교적 부작용이 적고 LDL 콜레스테롤을 낮춤으로써 생기는 심혈관질환 위험감소 효과가 뚜렷하다”고 설명했다. 주목할 대목은 한국인에서 스타틴의 지질강하 효과에 대한 언급이다. 학회는 국내 연구자료를 인용, “한국인의 경우 동일 스타틴 용량에서 LDL 콜레스테롤 강하율이 더 높은 경향이 있다”고 밝혔다.

새 지침은 또 스타틴을 투여해도 LDL 콜레스테롤 목표치 미만에 도달하지 못하는 경우 에제티미브(Class IIa, Level B), 니코틴산(IIb, C), 담즙산결합수지(IIb, C) 등 비스타틴계 약물을 병용할 수 있도록 권고하고 있다. 스타틴 사각지대의 한계를 극복하기 위해 병용약물의 역할을 인정한 것이다.

스타틴 + 비스타틴계
이상지질혈증 치료에서는 ‘The Lower, The Better’ 접근법이 거의 통설로 자리한다. 심혈관질환 초고위험군에서 LDL 콜레스테롤을 최대한 많이 끌어 내리는 것이 심혈관사건 감소혜택을 담보한다. 스타틴이 있음에도 불구하고 임상현장에는 지질 목표치를 제대로 달성하지 못하는 환자들이 여전히 많다. 일선 진료의들은 심혈관질환 초고위험군 환자들이 스타틴이 주를 이루는 지질저하 약물치료를 받고 있지만, 상당수가 목표치 달성에 실패한다고 말한다. 지원군이 필요하다.