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중증 건선의 심혈관질환 위험도와 치료
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[0호] 승인 2016.09.23  15:02:30
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지난 6월 25~26일, 건선 질환 관련 의학적 지식을 전달하는 제 6회 K-PEARS가 개최됐다.
본지는 이날 발표된 여러 강연 중 Joel Gelfand 박사와 부산의대 김병수 교수가 ‘중증 건선의 심혈관질환 위험도와 치료’를 주제로 강연한 내용을 요약·정리했다.  


건선 환자에서의 심혈관 위험도
 

   
Dr. Joel Gelfand
University
of Pennsylvania

건선은 단순한 피부 질환이 아닌 전신적 염증 질환(systemic inflammatory disease)으로, 건선의 병태생리에 관여하는 Th-1, Th-17 세포 및 염증성 사이토카인은 죽상경화증, 혈전증, 뇌졸중 등의 심혈관질환에도 중요한 역할을 한다. 

Ridker 등의 연구에서는 건선 환자에서 C-반응 단백(C-reactive protein, CRP), 혈중 amyloid A, ICAM-1, IL-6 등의 각기 다른 염증 마커(inflammation marker)가 증가할 시 심혈관 위험인자와는 독립적으로 심혈관 위험이 증가한다고 예측했다. 

또한, 건선과 심혈관질환은 흡연 및 비만 등의 공통된 환경적 위험 요소(environmental risk factor)를 지니며, 건선과 관련된 유전적 요소 또한 심혈관질환의 위험인자로 알려져 있는데, CDKAL 1은 건선의 위험인자이면서 동시에 비만, 당뇨병의 위험인자이기도 하다. 

한편, 건선에 대한 치료가 심혈관질환의 위험을 증가시키기도 하는데, 예를 들면 acitretin은 지질 수치를 증가시키며, cyclosporine은 혈압을 증가시킨다.

중증 건선 환자에서 심혈관 대사질환의 위험도
최근 영국에서 GP (general practitioner)를 대상으로 건선 환자의 중증도를 분류하여 진행된 설문 조사에서(n=9,000) 건선 증상 부위가 전신의 3% 미만일 경우 경증, 3~10%일 경우 중등도, 10%보다 높을 경우를 중증으로 분류하였는데, 조사 결과 심근경색(myocardial infarction, MI), 뇌혈관 및 말초혈관질환 등의 주요 혈관 합병증 발생이 경증 환자에서는 경미한 증가를 보였고, 중증도가 증가할수록 주요 혈관 합병증도 증가하는 경향을 보였다(JAMA Derm. 2013;149:1173-9)<그림 1>. 
 

   
 

중증의 건선과 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis, RA) 환자에서의 심혈관 위험도를 비교했을 때, 심혈관 사망률 및 전체 사망률은 RA 환자와 건선 환자 간에 유사했으나, 당뇨병 위험도는 건선 환자에서 더 높은 것으로 나타나 건선이 심혈관질환 뿐만 아니라 대사질환과도 연관성이 있음을 시사했다. 

정상 피부, 건선 환자의 피부, 건선 환자에서 증상을 보이지 않는 부위의 피부를 각각 발췌하여 생검을 시행한 결과, 건선 피부에서 고혈압 발병과 관련된 renin 유전자 발현이 증가되어 있었다(J Invest Dermatol. 2012;132:2552-64). Mehta 등은 건선 환자에서 HDL-C 기능이 감소되고, LDL-C 수치가 증가하는 동시에 입자 크기가 감소하여 심혈관질환의 발생을 증가시킨다고 결론지었다(Atherosclerosis. 2012;224:218-21). 

18-FDG PET-CT 영상에서 팔에 주입된 radio-label glucose는 선택적으로 CD68+ 대식세포의 해부학적 위치를 CT상에서 신호로 나타낸다. 붉은색이 나타날수록 염증의 중증도가 높다는 의미이며 중증의 건선 환자에서는 혈관 염증이 현저히 증가한 모습을 볼 수 있는데, 이러한 혈관 염증은 심장마비와 뇌졸중의 위험으로 이어질 수 있다. 그 외에도 경증 건선 환자에서 간, 혈관 등에 염증이 발견되었다(J Dermatol. 2015;42:559-66). 2011;147:1031-9). 18-FDG PET-CT는 심혈관 사건을 예측하고 심혈관 위험인자의 변화에 신속하게 반응하기 때문에 유용한 도구이다.


건선과 동반질환의 최신 지견

건선 환자의 경우 심혈관질환, 대사질환, 건선성 관절염, 기분장애 등의 질환을 동반하며, 특히 감염성 질환에 불량한 예후를 보이며 높은 사망률을 나타낸다. 따라서 가이드라인에 따른 스크리닝을 통하여 건선 환자에서 발생하기 쉬운 질환을 분별하여 올바른 치료를 선택하는 것이 중요하다. 

심혈관 위험인자의 스크리닝
건선을 동반할 경우, 심혈관질환의 위험이 높기 때문에 더욱 적극적인 혈압 모니터링 및 치료가 필요함에도 불구하고 건선 환자에서 건선을 동반하지 않은 사람보다 조절되지 않는 고혈압의 비율이 높게 나타났으며, 이러한 비율은 건선의 중증도가 심할수록 증가했다(JAMA dermatology. 2015;151:161-9). 

건선 환자에서는 심혈관질환의 위험이 상대적으로 높기 때문에 스크리닝을 통한 환자 식별이 중요하다. 미국 가이드라인에 따르면, 매 1~2년마다 혈압을 확인하고, BMI가 25 kg/㎡ 이상인 40~70세 건선 환자는 매 3년마다 당뇨병 검사를 실시하며, 40세 이상의 환자는 10년 심혈관 위험도 평가가 권고된다.

비만 대사질환과 건선 
비만은 건선 위험인자로 잘 알려져 있다. 새로 진단된 건선 환자의 1/3이 비만을 가지고 있었으며, 비만은 건선 발생률을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 비만도는 건선의 치료에도 영향을 미칠 수 있는데, 과체중(25≤BMI<30), 그리고 비만(BMI≥30) 일수록 치료효과가 감소했다(JAAD. 2008;58:443-6)<그림 2>. 

 

   
 

건선의 중증도가 심할수록 대사질환의 위험이 증가할 수 있다. 대사증후군 발생률은 소아 건선 환자에서 30%로 연령을 매칭한 대조군의 7.4%보다 통계적으로 유의하게 높았다(p<0.05; JAAD. 2012;66:1012-3). 또한 HDL-C의 기능과 지질 입자의 크기에서도 차이를 보였다. 따라서 건선 환자에서 정상 체중을 유지하는 것이 권고되며, 특히 공복혈당이 126 mg/dL 이상이거나 당화혈색소가 6.5% 이상, 무작위 혈당이 200 mg/dL이 초과하는 환자나 당뇨병 전단계인 공복혈당이 100~125 mg/dL이면서 당화혈색소가 5.7~6.4%으로 고위험군에 해당하는 경우 당뇨병이나 이상지질혈증 등의 합병증에 대한 스크리닝을 하고 생활습관 개선을 통하여 위험을 감소시켜야 한다. 

흡연, 알코올과 건선 
흡연은 건선 위험인자 중 하나로 특히 손과 발에 나타나는 농포성(pustular) 건선의 위험을 증가시킨다(오즈비 5.3, JID. 2005;125:61-7). 

1일 20 개피 이상의 흡연(heavy smoker)은 중증의 건선과 관련이 있다(오즈비, 2.2, Arch Derm. 2005;141:1580-4). 따라서 미국 가이드라인에서는 저선량 CT 스캔을 이용해 55~80세의 흡연 환자를 대상으로 매년 건선에 대한 스크리닝을 시행할 것을 권고하고 있으며, 환자들을 상대로 금연 교육을 시행할 것을 강조한다. 지나친 음주 또한 건선 치료에 대한 순응도를 저하시키며, 치료의 위험-이익 비율에 영향을 준다. 

예로 잦은 음주를 하는 환자에서는 methotrexate를 투여할 수 없으며, 알코올로 인한 간염 환자의 경우 TNF 억제제를 투여할 수 없다. 임상 연구에서는 중등도~중증의 알코올성 간염 환자에서 TNF 억제제를 사용할 경우 위약군에 비해 사망률이 높은 것으로 나타났다. 

암과 건선
중증 건선 환자에서 만성염증, 장기적인 자외선 및 면역억제제 치료, 그리고 부정적 건강행동(예. 흡연) 등이 복합적으로 작용하여 발암 위험이 증가할 수 있다. 이 중, 피부 T세포림프종(cutaneous T-cell lymphoma, CTCL)의 발생 위험이 경증 건선에서 3배, 중증 건선에서 9배라는 결과가 2015년 JAMA에 발표된 바 있다. 따라서 중증 건선 환자에서 진균증(mycosis) 병변이 치료에 반응하지 않을 경우, 꼭 생검을 통해 CTCL 여부를 감별 진단할 것을 추천한다.

감염과 건선 
연쇄상구균 인두염은 물방울 건선의 위험인자이며, HIV 바이러스는 면역조절장애(dysregulation)를 일으켜 중증 건선의 위험을 높일 수 있다. 또한 중증 건선은 중증 감염의 위험이 65% 높은 것으로 알려져 있다. 따라서 중증 건선에서 중증의 피부 발적이 발생한다면 HIV 스크리닝을 고려할 필요가 있다. 그리고 면역억제제나 감염 위험을 증가시킬 수 있는 약제로 치료 중인 환자는 인플루엔자, 폐렴, B형간염, HPV(9~26세) 예방접종을 하였는지 확인하고 이를 1차 의료기관 등에서 받을 수 있도록 교육하는 것이 중요하다. 60세 이상에서 고려하는 대상포진(Zoster) 백신은 논란의 여지가 있으며 약독화 생백신은 추천되지 않는다.

기분장애와 건선 
서양 국가에서는 우울증, 불안장애 등이 자살경향성(suicidality)으로 이어져 매우 큰 이슈가 되고 있다. 건선 환자에서는 중증도와 관계 없이 경증의 환자에서도 건선이 없는 사람에 비해 높은 기분장애 유병률을 보인다. 따라서 피부과 의사도 건선 환자에게 불안과 기분에 대해 질문하는 것이 좋으며 증상이 나타날 시 타과 자문 등의 적절한 조치를 취할 필요가 있다. 명상과 인지행동 치료가 도움이 될 수 있다는 연구 결과도 있다.

건선성 관절염과 건선 
건선성 관절염은 전체 건선 환자의 약 10% 이상에서 나타나며, 중증의 환자에서는 56%의 발생률을 보일 정도로 매우 흔한 질환이다(JAAD. 2013;69:729-35, JAAD. 2005;53:773-7). 건선성 관절염은 일반적으로 건선이 발생한 후 나타나며, 진행성으로 나타날 경우 영구적 관절 손상을 가져올 수 있으므로 CRP와 침범관절 갯수를 잘 확인해야 한다. 건선성 관절염 증상인 관절통, 활동 시 호전되는 조조강직, 관절부종 등을 문진하여 스크리닝 할 수 있다.

압통은 엄지의 1/3이 하얘질 정도의 압력으로 누를 시 관찰할 수 있으며, CCP, RF, ESR/CRP 등의 염증 수치, X-ray의 관절변화가 진단에 이용된다. 미국의 2008 AAD 가이드라인은 오래되어 업데이트할 필요가 있으나 이를 참고하면 건선성 관절염 여부로 분류하여 치료를 제시한다. 건선성 관절염 동반 시, TNF 억제제±MTX를 제시하나 여기에 ustekinumab이나 IL-17 저해제와 같은 다른 생물학적 제제를 고려할 수 있다고 생각한다.



동반질환을 고려한 건선 치료
 

   
김병수
부산의대 교수
부산대학교병원 피부과

건선 치료가 동반질환에 미치는 영향

광선요법은 심혈관 위험에 긍정적인 작용을 한다는 의견이 대부분이나 이에 대한 연구가 미비한 실정이다. 

경구용 retinoid는 혈중 TG 및 콜레스테롤을 증가시키고, 특히 HDL-C를 감소시키고 LDL-C를 증가시킨다. Isotretinoin의 경우 뇌졸중 및 MI, 혈전성 정맥염(thrombophlebitis)의 위험도 없는 것으로 알려져 있으며, acitretin은 인슐린 저항성을 억제하는 resistin을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 

Cyclosporine은 혈압 및 혈중 TG와 총 콜레스테롤, ROS, 심근세포사를 증가시키며, VEGF-의존성 내피세포이동 및 혈관생성(angiogenesis)을 감소시킨다. 

Methotrexate는 RA 환자에서 많은 연구가 이루어져 있고, 특히 심혈관질환의 위험을 감소시키는 것으로 잘 알려져 있으며, 경구용 코르티코스테로이드나 다른 면역억제제보다 사망 위험이 낮은 것으로 알려져 있다. 건선을 포함한 만성 염증 질환에서의 메타분석 결과를 보면 다른 치료 방법에 비해 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 것으로 나타났다. 국내 환자를 대상으로 한 연구는 아직 없으나 최근 아시아인 건선 환자를 대상으로 한 연구 결과, methotrexate와 다른 비생물학적 건선 치료제의 보정 위험도에는 유의한 차이가 없었다(Arthritis Rheum. 2012;64:1879-87) 

생물학적 제제 
TNF 억제제
TNF 억제제는 혈관 내피 기능 개선, 죽상경화 및 경동맥 내중막 두께의 감소, 동맥 경직도 감소 등 심혈관 위험인자를 개선시키는 효과를 나타냈다(J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29:1128-34). 2011년도에 발표된 연구에 의하면 methotrexate, cyclosporine, alefacept, efalizumab, adalimumab 등의 약제로 전신적 치료를 시행 받은 환자군과 UVB 광선 치료만 받은 대조군에서 MI 위험도를 평가한 결과, 두 군 간 큰 차이를 보이지 않은 것으로 나타났다.

다만, 50세 미만의 비교적 젊은 연령의 환자에서는 MI 위험이 전신적 치료를 받은 환자군에서 감소했다(Br J Dermatol. 2011;165:1066-73). 심부전의 경우 etanercept는 영향이 없으며, infliximab은 고용량에서 주의가 필요하다는 정도로 정리한 종설이 있다(Dermatol Ther. 2010;23:181-93).


Ustekinumab
건선 환자에서 뛰어난 치료 효과 및 안전성을 나타내는 것으로 보고됐으며, 한국과 대만 환자를 대상으로 한 PEARL 연구가 알려져 있는데(J Dermatol Sci. 2011;63:154-63), 국내 환자에 대한 ustekinumab 치료 시, 마지막 방문 시 PASI90이 62%로 외국인 대상 연구 결과보다 더 좋은 것으로 보인다(대한피부과학회지. 2015;53:617-22).

국내 환자에 대한 ustekinumab의 치료 효과는 외국인 연구보다 뛰어난 효과를 나타냈는데, 연구 결과 첫 투여 이후 평균 PASI 점수가 유의하게 감소했다(paired t-test, p<0.05; 대한피부과학회지. 2015;53:617-22).

Ustekinumab은 5년-안전성 연구 결과에서 MACE 위험이 높지 않다는 결과를 보여 안전성을 입증했다(Br J Dermatol. 2013;168:844-54). Ustekinumab은 비교적 최근 개발된 약제이기에 건선의 동반질환에 대한 많은 연구는 이뤄지지 않은 실정이나 PSOLAR 연구 결과에 따르면 ustekinumab의 사용 시 타 약제에 비해 심장마비 발생이 감소한 것으로 나타났다(J Drugs Dermatol. 2012;11:1210-17). 

연자는 국내 중등도 및 중증의 건선 환자에서 전신 염증정도를 18-FDG PET-CT를 통해 평가하였다. 간, 비장, 대동맥 5개 분절을 이용하였는데, 건선 환자의 18-FDG 흡수율이 건강인에 비해 높았고, 이 중 PASI10을 넘는 환자가 10 이하인 환자보다, 그리고 BMI 25를 넘는 환자가 그 미만인 환자보다 흡수율이 높았다. 또한 ustekinumab 사용 전후를 비교하였을 때, 치료 후 PASI75를 도달한 환자는 치료 전에 비해 모든 평가부위에서 염증이 감소한 것을 관찰할 수 있었다(KDA Autumn Meeting. 2015).

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