[기획2]옵디보 vs 키트루다 페암적응증 획득...PD-L1 발현 승부처
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폐암은 전체 암 사망 원인 중 3분의 1을 차지하고 있으며 국내 사망률 1위라는 불명예를 안고 있다. 특히 말기 생존율은 급격히 떨어지는데, 부작용과 내성문제 등으로 기존 치료제에 기대할 수 있는 효과에는 한계가 있었다. ① 한미약품 '올리타' vs 아스트라제네카 '타그리소' |
암치료 새로운 패러다임, 면역항암제
1950년대~2000년대 암치료는 모든 분열하는 세포를 공격하는 세포독성 항암제가 주로 사용됐고 2000년대에 들어서는 Diver mutation을 가진 암세포를 공격하는 표적항암제가 선을 보였다.
이제는 바야흐로 암에 대한 인체 면역 시스템을 활성화시키는 면역항암제의 시대다. 기존 화학항암제가 가진 독성은 물론 표적항암제의 내성 문제와 부작용이 현저히 적어 환자 삶의 질을 개선시킬 수 있을 것이란 기대다.
폐암치료도 예외는 아니다. 흑색종치료제로 국내에 선보인 옵디보와 키트루다가 한달 차이로 이전 화학요법에 실패한 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암에 대한 적응증을 추가하면서 면역항암제 바람이 불고 있다.
닮은 꼴 행보, 옵디보 vs 키트루다
오노약품공업과 BMS제약의 옵디보는 편평 비소세포폐암(SQ NSCLC)관련 임상인 'CheckMate-017'과 비편평 비소세포폐암 (NSQ NSCLC)관련 'CheckMate-057' 임상결과를 근거로 폐암적응증을 받았다.
기존에 치료받은 적이 있는 진행성 편평 비소세포폐암 환자에 대해 표준치료제 도세탁셀 대비 우월한 생존 효과를 입증한 'CheckMate-017' 결과에 따르면 옵디보는 1년 전체생존율이 42%로 도세탁셀 24%보다 높았으며, 1년 무진행 생존율도 21%로 도세탁셀 6.4%보다 우월한 결과를 보였다.
또한 CheckMate-057에 따르면 비편평 비소세포폐암에서도 도세탁셀 대비 적은 독성으로 우월한 생존효과를 보였다. 사망위험률을 27% 낮추며 전체생존율에 있어 우월한 효과를 보였고, 객관적 반응률(옵디보 19%, 도세탁셀 12%)에서도 개선된 효과를 보였다.
특히 옵디보의 반응지속기간 중간값은 17.2개월로 도세탁셀 5.6개월 대비 뛰어난 결과를 보였다. 반응지속률 또한 52%로 도세탁셀 14% 대비 우월했다.
MSD 키트루다도 비소세포폐암 2차 치료제로써의 우수한 효과를 입증했다.
진행성 비소세포폐암 환자 중 PD-L1 발현이 있는 환자를 대상으로, PD-L1 발현율에 따라 도세탁셀과 키트루다의 생존기간 및 무진행생존기간을 비교한 KEYNOTE-010연구 결과, PD-L1≥50% 환자에서 키트루다 투여군이 도세탁셀 투여군에 비해 전체 생존기간이 약 50% 개선됐다(2 mg/kg 투여군 HR 0.54, 95% CI 0.38-0.77; p=0.0002, 10 mg/kg 투여군 HR 0.50, 0.36-0.70; p<0.0001).
또 PD-L1 발현과 키트루다 반응의 상관관계를 검증한 KEYNOTE-001 임상에서도 PD-L1≥50% 환자의 객관적 반응률이 45.2%(n=73, 95% CI, 33.5 to 57.3)로 PD-L1 발현 여부와 관계 없이 전체 연구 모집단의 객관적 반응율 19.4%보다 높았다.
무진행 생존기간 역시 PD-L1≥50% 환자가 6.3개월로 전체 연구 모집단 3.7개월보다 길게 나타났다.
PD-L1, 바이오마커 될 수 있나
두 의약품의 차이는 PD-L1 발현 여부. 키트루다는 PD-L1≥50% 환자에 사용가능하며 옵디보는 PD-L1 관계없이 처방할 수 있다.
MSD는 면역항암제가 약 20~30% 환자에서만 반응하기 때문에 비용대비 효과 및 향후 보험급여 등을 고려했을 때 적합한 환자를 선별하는 것이 중요하다는 입장이다.
이에 바이오마커로 PD-L1을 제시하고 있다. 앞서 말한 KEYNOTE-010연구를 보면 PD-L1≥50% 환자에서 키트루다 투여군이 대조군에 비해 OS가 약 50% 개선됐다. 이는 PD-L1 발현율이 높은 환자일 수록 치료효과가 높다는 사실이 입증된 것이란 설명이다.
반면 오노약품과 BMS측은 PD-L1은 암 염증성 상태를 보여주는 비특이적인 지표이기 때문에 적합한 바이오마커임을 뒷받침하는 근거가 명확하지 않다는 논리다.
특히 옵디보는 반응지속기간에 있어 전반적으로 도세탁셀의 반응지속기간과 현저히 차이를 보이며 높은 수치를 보였는데, 옵디보에 반응하는 환자에서는 PD-L1 발현 비율과 관계없이 모든 경우에서 우월한 반응지속기간을 나타냈다.
실제 PD-L1 발현 비율이 각각 <1%, <5%, <10%일 때 옵디보는 18.3개월의 반응지속기간 중간값을, ≥1%, ≥5%, ≥10%일 때는 16.0개월의 반응지속기간 중간값을 보였다(도세탁셀 반응지속기간 5.6개월).
BMS 관계자는 "PD-L1의 발현 비율에 따라 효과가 달라지기는 하지만, PD-L1 발현 유무가 효과의 유무를 결정하는 것은 아니다"라며 "효과 유무의 기준 수치(cut-off)가 있는 것이 아니라, 연속선상에서의 판단에 사용되는 지표"라고 말했다.
이처럼 치료 효과는 높일 수 있지만 다소 협소한 환자군을 맞아들여야하는 키트루다와 처방가능 환자범위는 넓지만 약효면에서 기대효과가 낮아질 수 있는 옵디보의 승부처인 PD-L1이 어디에 유리하게 작용할지 지켜봐야 할 것으로 보인다.