2016 미국흉부학회(ATS) 연례학술대회에서 선보인 FLAME 연구가 만성폐쇄성폐질환(COPD) 악화 고위험군 치료 전략에 이의를 제기했다.

현재 세계만성폐쇄성폐질환기구(GOLD) 가이드라인에서는 전년도 COPD 악화력이 2회 이상 또는 악화로 인한 입원력이 1회 이상인 COPD 고위험군에게 흡입형 코르티코스테로이드(ICS)를 기반에 지속형 베타작용제(LABA) 또는 지속형 항콜린제(LAMA)를 추가한 병용요법을 우선 전략으로 권고하고 있다.

영국 임페리얼칼리지런던의대 Jadwiga A. Wedzicha 교수팀은 FLAME 연구를 통해 COPD 악화 고위험군에서 LABA + ICS 대비 LABA + LAMA 전략의 비열등성 및 우월성을 확인하고자 했다. 그 결과 LABA + ICS 병용전략보다 LABA + LAMA 병용군에서 COPD 악화율이 두드러지게 감소했을뿐만 아니라 악화발생까지의 시간도 지연된 것으로 나타났다.

연구는 전년도 COPD가 최소 1회 발생한 환자를 대상으로 52주간 이중맹검 이중위약 방식으로 진행됐다. COPD 악화 고위험 환자들은 LABA + LAMA 병용군과 LABA + ICS 병용군에 1:1로 무작위 배정됐다(1680명 vs 1682명). LABA + LAMA 병용군은 인다카테롤(indacaterol) 110㎍ + 글리코피로니움(glycopyrronium) 50㎍을  1일 1회 투여받았고, LABA + ICS 병용군은 살메테롤(salmeterol) 50㎍ + 플루티카손(fluticasone) 500㎍을 1일 2회 투여받았다. 연구 종료시점에서 COPD 악화율 차이가 1.15 미만이면 비열등성, 1.0 미만이면 우월성으로 설정했다.

LABA + LAMA 병용 시 우월성 확인

먼저 COPD 악화율에 대한 LABA + LAMA 전략과 LABA + ICS 전략을 PP(per-protocol)와 mITT(modified-intention-to-treat)로 분석한 결과, LABA + LAMA 전략은 비열등성뿐만 아니라 우월성도 보였다. 

PP 분석에서 COPD 악화율은 LABA + LAMA 병용군이 LABA + ICS 병용군보다 유의미하게 낮았고(3.59 vs 4.03), 위험률은 11% 감소했다(RR 0.89; 95% CI 0.83~0.96; P=0.003). mITT 분석에서는 COPD 악화율이 LABA + LAMA 병용군에서 의미있게 낮았고(3.59 vs 4.09), 위험률도 12% 감소해(RR 0.88; 95% CI 0.82~0.94; P<0.001) PP 분석과 비슷한 양상을 보였다.

세부적으로 COPD 악화 시간을 비교해도 치료 간 확연한 차이가 나타났다. COPD 악화 정도에 관계없이 처음 악화가 발생하기까지 시간을 비교한 결과 LABA + LAMA 병용군이 LABA + ICS 병용군보다 20일 지연됐고(71일 vs 51일), 위험률은 16% 감소했다(HR 0.84; P<0.001).

COPD가 중등도 또는 중증으로 악화되는 시간 차이는 더욱 뚜렷했다. LABA + LAMA 병용군이 LABA + ICS 병용군보다 40일 지연됐고(127일 vs 87일) 위험률은 22% 낮았다(HR 0.78; P<0.001). 중증으로 악화된 시간만 분석했을 때도 일관된 양상을 보였다(HR 0.81; P=0.046).

이와 함께 하위 분석에서 호산구 수치에 따른 COPD 악화율을 비교했을 때(2% 미만군 vs 2% 이상군) 호산구 수치와 무관하게 LABA + LAMA 치료군에서 중등도 또는 중증 COPD 악화율이 유의미하게 낮았다(2% 미만: RR 0.80; P=0.004; 2% 이상: RR 0.85; P=0.01).

유해사건 발생은 두 군 모두 유사했다. 호흡기 및 심혈관질환 등 문제로 각각 24명이 사망했다(1.4%). 폐렴은 LABA + LAMA 치료군에서 3.2%, LABA + ICS 치료군에서 4.8%에서 나타났다(P=0.02).

"COPD 관리에 LABA + LAMA가 더 효과적"

연구팀은 FLAME 연구가 COPD 악화력이 있는 환자에서 LABA + LAMA 전략의 COPD 악화 예방 효과를 확인한 기존 연구에 힘을 실어준다고 강조했다.

2008년 연구에서는 COPD 악화력이 있는 환자에서 LABA + ICS 병용요법과 LAMA 단일요법 간 COPD 악화율 차이가 없었다(Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:19~26). 또 WISDOM 연구에서는 LABA + LAMA + ICS 병용요법에서 ICS를 중단해도 COPD 악화율이 증가하지 않은 것으로 보고된 바 있다(N Engl J Med. 2014;371:1285~1294).

Jadwuga 교수는 "COPD는 완치가 불가능한 질환으로 COPD 악화 고위험군을 지속적으로 관리해야 한다"며 "FLAME 연구 결과 ICS 기반의 병용요법보다 LAMA+LABA 병용요법이 지속적인 COPD 관리에 더 효과적이었다"고 의미를 강조했다.

FLAME 연구 디자인에 관련, LABA + LAMA 병용전략에 유리하도록 설계됐다는 의견이 제기되기도 했다. LABA + LAMA는 1일 1회 투여한데 비해 LABA + ICS는 1일 2회 투여하는 전략이어서 효과 차이가 있을 수 있다는 것.

이에 대해 Jadwiga 교수는 "LABA + LAMA 1일 1회 치료는 미국을 제외한 전 세계적으로 승인된 사용 방법이고, LABA + ICS 1일 1회 또는 1일 2회 치료했을 때 폐기능이 비슷한 수준으로 향상됐다"며 "치료 전략 차이는 이번 결과에 영향을 주지 않는다"고 정리했다.

한편 FLAME 연구는 ATS 연례학술대회 발표와 함께 NEJM 5월 15일자 온라인판에 게제됐다.