- 영국 NICE, 지질치료 전략 부분 업데이트

 
영국 국립보건임상연구원(NICE)이 최근 에제티미브에 대한 권고사항을 업데이트했다. 주요 내용은 동형접합형 가족성 또는 비가족성 고콜레스테롤혈증 환자에 대한 에제티미브 적용 전략이다. 요약하자면 스타틴을 투여할 수 없을 경우에는 단독요법으로, 스타틴으로도 조절되지 않는 경우에는 스타틴과 병용요법으로 투여하도록 권고할 수 있도록 한 것이다.

스타틴 중심 치료전략 속 에제티미브 위상 확인
 
이번 업데이트는 2013년 미국심장학회·협회(ACC·AHA) 콜레스테롤 가이드라인 이후 스타틴이 중심이 된 지질 치료전략 속에서 에제티미브의 변화된 위상을 확인할 수 있다는 점에서 의미가 있다.

ACC·AHA는 콜레스테롤 가이드라인에서 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 예방에 초점을 맞춘 무작위 대조군 임상시험 및 메타분석을 평가한 결과 스타틴에만 합격점을 줬었다. 이에 ASCVD 동반, LDL-C 190mg/dL 이상, 40~75세의 당뇨병 동반 LDL-C 70~189mg/dL 또는 10년 ASCVD 위험도 7.5% 이상인 이들에게 스타틴 치료를 적용하도록 했다. 반면 비스타틴 계열에 대해서는 혜택에 대한 근거가 부족하다는 입장을 제시하며 별도의 권고사항을 제시하지 않았다.

NICE도 2014년 지질관리를 포함한 심혈관질환 평가 및 위험 감소 가이드라인에서 심혈관질환 1·2차 예방을 위한 전략으로 스타틴을 제시했다. 1차 예방에서는 생활습관개선과 함께 스타틴 투여를 우선적으로 권고했다. 또 제2형 당뇨병 환자를 포함해 심혈관질환 10년 위험도가 10% 이상일 경우 아토르바스타틴 20mg을 투여하도록 했다. 2차 예방에서는 아토르바스타틴 80mg을 투여하고, 특히 ACS 환자에게는 적극적으로 스타틴 치료를 하도록 했다.

IMPROVE-IT 근거로 입지 다져
이런 가운데 에제티미브가 주요 지질 치료전략으로 재부각되고 있다. 이번 NICE 권고사항 업데이트에 앞서 미국당뇨병학회(ADA)는 지난 1월 가이드라인(Diabetes Care 2016;39:S60-S71) 업데이트를 통해 치료전략에 에제티미브를 제2형 당뇨병 환자의 지질 관리전략에 포함시킨 바 있다. ADA는 △40~75세 또는 75세 이상이면서 △고강도 스타틴에 불내약성을 보이는 △LDL 콜레스테롤 50mg/dL 이상인 △급성관상동맥증후군(ACS) 환자에게 중강도 스타틴 + 에제티미브 병용요법을 고려할 수 있다고 권고했다.

이렇듯 가이드라인 내에서 에제티미브의 입지가 상승할 수 있었던 이유는 IMPROVE-IT 연구(NEJM 2015;372:2387-2397)라는 근거가 제시됐기 때문이다. ACC·AHA 콜레스테롤 가이드라인 위원회 위원장을 역임한 노스웨스턴의대 Neil J Stone 교수와 아이오와대학 Jennifer G Robinson 교수는 지난해 유럽심장학회(ESC) 저널인 European Heart Journal에 특별 기고문을 발표, "무작위·대조군 임상연구(RCT)를 통해 비스타틴계 지질치료제 에제티미브의 심혈관질환 예방효과와 안전성이 입증됐다"며 IMPROVE-IT 연구의 중요성을 언급한 바 있다.

특히 Stone 교수는 "IMPROVE-IT 연구는 스타틴에 더해지는 비스타틴계 약물의 추가적인 심혈관사건 감소혜택을 명확히 입증해낸 최초의 연구"라며 "스타틴과 에제티미브의 병용을 통해 LDL 콜레스테롤을 54mg/dL까지 낮출 수 있었고, 결과적으로 심근경색증·뇌졸중·심혈관 원인 사망의 상대위험도가 약 10% 감소했다"는 설명도 덧붙였다. 또 최대 7년의 치료기간 동안 에제티미브 병용에 따른 부작용 위험의 증가가 없었다는 점도 강조했다.

에제티미브 병용군 심혈관사건 위험도 낮춰
IMPROVE-IT 연구는 안정형 ACS 환자 1만 8144명을 대상으로 한 무작위 이중맹검 활성 대조군연구로 에제티미브 10mg + 심바스타틴 40mg 병용요법과 심바스타틴 40mg 단독요법을 비교했다. 평균 추적관찰기관 6년 시점에 평가한 결과 에제티미브 병용군이 심혈관사망, 주요 관상동맥사건, 비치명적 뇌졸중 등에 대한 통합 종료점 위험도를 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다. LDL 콜레스테롤도 연구종료 시점에 병용군 53.78mg/dL, 단독군 69.5mg/dL로 차이를 보였다. 에제티미브와 연관된 유해사건은 보고되지 않았다.

 
여기에 더해 NICE는 "IMPROVE-IT 연구에서 LDL 콜레스테롤 1mmol/L 감소가 심혈관사건 위험도 20% 감소로 나타났고 CCTC(Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration)의 스타틴 관련 메타분석에서는 1mmol/L 감소가 심혈관사건 위험도를 22% 감소시키는 것으로 나타났다"며 IMPROVE-IT 연구에서 나타난 혜택이 다른 근거들과 일관된 경향을 보이고 있다는 점도 언급했다.

한편 비용 대비 효과 평가에 대해서는 정확하게 정리하진 않았다. 단 NICE는 "CTTC 메타분석에서는 절대적인 LDL 콜레스테롤 감소가 심혈관사건 감소와 이어진다는 점이 확인됐고, 이는 IMPROVE-IT 연구에서도 일관되게 확인됐다"는 평으로 비용 대비 효과를 평했다.

이와 함께 IMPROVE-IT 연구에 참가한 환자들은 베이스라인 LDL 콜레스테롤이 낮은 ACS 환자들이다. 결과적으로 절대적인 LDL 콜레스테롤 감소 폭은 적었지만 NICE는 "큰 그림에서는 CTTC 메타분석에서 보고된 것과 같이 LDL 콜레스테롤의 감소가 임상적인 혜택으로 이어졌다"는 점을 강조했다.

한편 NICE는 IMPROVE-IT 연구를 통해 에제티미브 + 심바스타틴 병용전략이 심바스타틴 단독요법 대비 심혈관사건 감소 혜택을 보였지만, 지질 관리전략의 주요 전략이 스타틴이라는 점을 재차 강조했다. 

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