최근 ‘Olmesartan과 혈압집중치료의 유익성’을 주제로 좌담회가 개최됐다. 가톨릭의대 백상홍 교수가 좌장을 맡은 가운데 바르셀로나의대 Alejandro De la Sierra 교수, 연세의대 박성하 교수가 차례로 강연했다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약·정리했다.

고혈압 치료에서 Olmesartan의 우수성

고혈압 치료의 한계와 목표설정
전 세계적으로 고혈압은 사망률을 높이는 주요 위험요인으로 손꼽히며 연령대가 높아질수록 혈압 상승에 따른 사망률 증가가 두드러지게 나타난다(Lancet. 2002;360:1903-13). 고혈압 치료를 받고 있음에도 혈압 조절이 제대로 이루어지지 않는 환자의 비율은 전반적으로 50%가 넘는 것으로 보고된다(J Hypertens. 2004;22:11-9).

고혈압 환자 관리 시 혈압 목표치는 가이드라인에 따라 다소 차이를 보인다. 영국의 국립보건임상연구원(National Institute for Health and Care Excellence, NICE) 가이드라인은 80세 미만 환자의 경우 140/90 mmHg 미만을, 80세 이상인 환자의 경우 150/90 mmHg 미만을 목표로 설정하고 있다. Joint National Committee (JNC) VIII 가이드라인에서는 80세가 아닌 60세를 기준 연령으로 정했고 만성 신부전 혹은 당뇨병이 있는 환자의 경우는 목표 혈압을 140/90 mmHg 미만으로 조절할 것을 권고한다. 즉, 환자의 나이 및 건강상태에 따라 적절한 치료목표를 설정하는 것이 필요하다.

RAS 차단제의 다면 효과
인슐린 저항성, 교감신경의 과활성화, 미세 혈관 감소(microvascular rarefaction), 혈관벽 염증 및 신기능 장애는 혈압 상승과 관련된 요소들이며 이는 레닌-안지오텐신계(renin-angiotensin system, RAS)의 활성화와 연결돼있기 때문에 고혈압 환자에서는 RAS를 조절하는 것이 중요하다. 즉, RAS 차단제는 고혈압 치료 시 1차 약제로 적합한 약제이며 유럽 의료진들이 가장 높은 빈도로 처방하는 항고혈압제이다. 안지오텐신전환효소(angiotensin converting enzyme, ACE) 억제제와 안지오텐신 II 수용체 차단제(angiotensin II receptor blocker, ARB)에 대한 여러 메타 분석 연구에 따르면 심근경색 발생률, 심혈관질환 관련 사망률, 전체 사망률 항목에서 ACE 억제제와 ARB 투여군이 비슷한 결과를 나타냈지만, 뇌졸중 발생률의 경우 ARB 투여군에서 더 낮게 나타났다(J Hypertens. 2008;26:1282-9).

항고혈압제 복용과 당뇨병 발생 빈도를 메타 분석한 결과 여러 항고혈압제 중 ARB 또는 ACE 억제제 사용 시 당뇨병 발생이 가장 낮게 나타난 것으로 나타났고 그 다음으로 칼슘채널차단제(calcium channel blocker, CCB), 위약, 베타차단제, 이뇨제 순으로 나타났다(Lancet. 2007;369:201-7). 또한, 약제 중단율에 관한 연구에서는 ARB가 가장 낮은 약제 중단율을 나타냈으며, ACE 억제제, CCB, 알파차단제, 베타차단제, 이뇨제가 그 뒤를 이었다(J Hypert. 2008;26:819-24).

Olmesartan의 혈압 조절 효과
여러 ARB 약제의 24시간 혈압 강하 효과를 비교한 연구에서 olmesartan은 수축기 및 이완기 혈압을 낮추는 데 있어 가장 효과적이었다(J Hypertension. 2007;25:1327-36)<그림 1>.

ACE 억제제의 대표 약제인 ramipril 또는 ARB 계열의 olmesartan을 65세 이상 노인환자에게 투여한 뒤 12주차 시점에 24시간 혈압을 비교한 연구에서는 낮 시간대와 밤 시간대 모두를 비롯한 24시간 동안 olmesartan 투여군의 수축기 혈압이 ramipril 투여군에 비해 유의하게 낮았다(p=0.02, J Hypertens. 2010;28:2342-50). 고혈압 환자의 경우 일반적으로 이른 아침 기상할 때 혈압이 과다하게 증가하는 것을 조절하는 것이 매우 중요한데 이런 측면에서도 olmesartan이 ramipril에 비해 효과적인 것으로 나타났다(p<0.01, J Hypertens. 2012;30:1468-77).

Olmesartan이 혈관 손상을 보호하는 것은 여러 연구에서 증명됐다. Impact of OLmesarten on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by IntraVascular UltraSound (OLIVUS) 연구에서는 olmesartan 투여군에서 관상동맥죽상경화증의 진행이 감소했고, Multicenter Olmesartan Atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) 연구에서는 olmesarten 투여군의 동맥경화반 용적이 줄었으며, Vascular Improvement with Olmesartan Study (VIOS) 연구에서는 동맥의 경직도와 혈관의 재구성을 감소시키는 것이 관찰됐다.

목표 혈압 달성을 위한 병용요법
1차 치료로 기준 혈압에 도달하지 못했을 때 기존 약제의 용량을 두 배로 증량해 치료하는 것보다 다른 계열의 항고혈압 약제를 병용하는 것이 수축기 혈압을 감소시키는 데에 더욱 효과적이다(Am J Med. 2009;122:290-300). ARB와 병용할 수 있는 항고혈압제는 이뇨제와 CCB인데 일본인 고령 환자를 대상으로 한 연구에서는 olmesartan+CCB 병용요법이 olmesartan+이뇨제 병용요법에 비해 치료 24개월 시점에서 더 낮은 심혈관사건 발생률을 나타냈다(J Hypertens. 2014;32:2054-63). Olmesartan+amlodipine vs Olmesartan+hydrochlorothiazide in Hypertensive Patients with Metabolic Syndrome (OLAS) 연구에서는 olmesartan+amlodipine의 병용이 olmesartan+hydrochlorothiazide 병용에 비해 혈청 지표물질, 공복 혈장인슐린, 인슐린 저항성 및 당뇨병의 발생률을 낮추는 것으로 나타났다(J Human Hypertens. 2011;25:346-53).


혈압집중치료의 CVD 예방효과

적정 혈압 목표치 확립의 필요성
고혈압은 심혈관질환, 뇌졸중, 심부전, 만성 신장질환 및 인지기능 저하 등 그 사회적 영향력이 상당한 질환들의 대표적 위험요인이며 그 유병률 또한 매우 높아 공중 보건에서 심각한 문제로 대두된다. 관찰연구 결과, 혈압이 115/75 mmHg를 초과할 경우 관련 질환의 위험도가 점진적으로 증가하는 것이 밝혀졌다.

2010년 발표된 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) 연구에서는 제2형 당뇨병 환자 4,733명을 집중치료군과 표준치료군으로 무작위 배정하고 강화된 혈압관리의 효용성을 평가했다. 집중치료군과 표준치료군의 평균 수축기 혈압은 각각 119.3 mmHg와 133.5 mmHg로 관리됐으며 평균 4.7년간 추적관찰했다. 1차 평가변수는 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 및 심혈관질환으로 인한 사망이었고 두 군 간 효과의 차이는 통계적으로 유의하지 않은 것으로 나타났다(HR 0.88, 95%CI 0.73-1.06, p=0.20). 심각한 이상사례의 발생은 집중치료군에서 3.3%, 표준치료군에서 1.3%가 나타났다(p<0.001, N Engl J Med. 2010;362:1575-85).

ACCORD 연구를 반영한 2013년도 유럽고혈압학회(European Hypertension Society, EHS)/유럽심장학회(European Society of Cardiology) 가이드라인은 기존 당뇨병 환자에게 적용하던 130 mmHg의 기준을 완화해 140 mmHg의 수축기 혈압 목표치를 제시했고 다수의 고혈압 가이드라인 역시 혈압 목표치를 완화했다.

SPRINT 연구 설계
하지만 최근 발표된 Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT)은 종전의 혈압 목표치 완화 기조에 큰 변화를 미칠 것으로 예상된다. 비당뇨병 심혈관질환 고위험군을 대상으로 시행된 SPRINT에서 혈압 집중치료의 유익성이 증명됐기 때문이다. SPRINT에서는 수축기 혈압이 130 mmHg 이상이고 심혈관질환의 위험도가 높지만 당뇨병은 동반하지 않은 9,361명을 고혈압 집중치료군(목표 혈압 120 mmHg 미만)과 표준치료군(목표 혈압 140 mmHg 미만)으로 무작위 배정했다.

무작위 배정 1년 후의 평균 혈압은 집중치료군이 121.4/68.7 mmHg, 표준치료군이 136.2/76.3 mmHg로 나타났으며 사용한 항고혈압제 수는 집중치료군이 2.8, 표준치료군은 1.8개로 나타났다. 추적관찰 기간은 계획된 것보다 짧은 3.26년(중앙값)으로 종료됐는데 이는 1차 평가변수인 심혈관질환 복합 발생에서 집중치료의 표준치료 대비 우월성이 조기에 증명됐기 때문이다.

1차 평가변수는 심근경색, 뇌졸중, 심혈관질환 관련 사망, 심근경색을 동반하지 않은 급성 관상동맥증후군, 급성 비대상성 심부전의 복합 발생률로 설정했다. 추가적인 평가항목으로는 전체 사망률, 1차 복합 평가변수의 개별 발생률, 전체 사망률, 신장기능의 저하가 포함됐다. 처음 3개월은 1개월 간격으로 혈압 측정이 진행됐고 그 후로는 3개월 간격으로 측정했다.

SPRINT 연구 결과
1차 평가변수인 심혈관계 복합 발생률은 집중치료군에서 연간 1.65%, 표준치료군에서 연간 2.19%로 나타났다(집중치료군 HR 0.75, 95% CI 0.64-0.89, p<0.001). 두 군 간 차이의 유의성은 무작위 배정 1년 후부터 나타났으며 복합 평가변수의 개별 요인을 따로 분석했을 경우에도 집중치료의 우월성이 일관되게 나타났다.

전체 사망률 역시 집중치료군에서 표준치료군에 비해 유의하게 감소했다(HR 0.73, 95% CI 0.60-0.90, p=0.003). 두 군 간 사망률의 차이는 무작위 배정 2년 후부터 확연히 나타났으며 집중치료의 상대적 위험감소율은 43%로 나타났다(p=0.005, N Engl J Med. 2015;373:2103-16).

고혈압 집중 치료의 필요성
SPRINT 및 ACCORD 연구를 종합한 결과에 의하면 집중치료는 표준치료에 비해 심근경색 발생률을 유의하게 감소시키진 못했지만, 뇌졸중, 심부전 및 종합적인 1차 평가항목에서는 유의한 예방 효과가 나타났다<그림 2>.

이에 따라 만성 심장질환 기왕력이 있으며 50세 이상인 환자, 만성 심장질환 또는 심근경색 경력은 없지만, 50세 이상의 고위험 고혈압 환자, 허약하지 않은 노인 고혈압 환자, 단백뇨를 동반하지 않은 비당뇨성 만성 신장질환 환자의 경우 목표 혈압을 130 mmHg 이하로 조정하는 것이 바람직하다고 볼 수 있다.


Discussion

임세중: SPRINT에서 뇌졸중 기왕력자를 제외한 이유가 혹시 있는지요?

박성하: 연구 결과에 이에 대한 뚜렷한 근거는 제시되지 않았지만, 연구의 공동 연구자인 William Cushman의 인터뷰 내용을 보면 미국 국립보건원(National Institutes of Health, NIH)과 신경질환 및 뇌졸중 연구소(National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NINDS)에서 지원하는 Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes (SPS3) 연구가 진행되고 있어서 뇌졸중 환자를 배제했다고 합니다.

김진원: 한국 자료에 따르면 ACE 억제제를 복용하는 고혈압 환자의 50%가 마른기침을 호소하는 것으로 나타나 ARB에 비해 약제 중단율이 높은 것 같습니다.

Alejandro: 유럽의 경우 ACE 억제제를 복용하는 환자의 10% 정도에서 마른기침이 발생합니다.
　
김지현: ARB의 대표적인 이상반응은 고칼륨혈증으로 알려졌습니다. 하지만 SPRINT 집중치료군의 이상반응으로 저칼륨혈증의 빈도가 높게 나타났는데 그 이유는 무엇이라고 생각하십니까?

박성하: 아마도 약제 추가가 필요한 환자에게 chlorthalidone과 같은 이뇨제를 처방했기 때문이라고 생각합니다.

정해억: ARB가 안지오텐신 2 수용체 1형(angiotensin 2 receptor type 1, AT1)이 아닌 2형(AT2)에서 어떻게 작용하는지에 대한 설명을 부탁드립니다.

Alejandro: AT2에 관해서는 동물실험을 통해 밝혀진 바가 주를 이루며 이에 의하면 AT2가 활성화되는 경우 말단 기관을 보호하는 효과를 나타낸다고 알려져 있습니다. 하지만 일부 연구에서는 혈압 강하에 미치는 영향이 없었다는 연구 결과도 있었습니다.

조덕규: SPRINT에 의하면 고혈압 치료를 받는 환자들에게서 여러 이상사례가 보고됐는데 이러한 부분을 호소하는 환자들이 내원하는 경우 약제를 변경해야 하는지요?
　
박성하: 기립성 저혈압을 호소하는 고혈압 환자들에게서 심혈관계 사건 또는 낙상 등이 발생할 수 있다고 합니다. 따라서 이러한 환자들의 경우 고혈압 약제의 처방을 완화할 필요가 있다고 생각합니다.

이종영: 목표 혈압을 120 mmHg로 조정하는 것에 대해 어떻게 생각하시는지요?

Alejandro: 고혈압 환자의 혈압 수치를 120 mmHg까지 도달시킬 수 있다면 좋겠지만, 집중치료의 효과를 보여준 SPRINT와 기존의 타 연구들에서 밝혀진 이상사례 및 내약성이 상이하게 나타났다는 점을 염두해야 합니다.

김성환: 당뇨병의 경우 질환의 발생 기간과 위험요인에 따라 치료 지침이 다릅니다. 개인적인 생각으로는 고혈압 환자도 개개인이 지닌 위험 요인 및 기저 혈압 수치에 따라 개별화된 치료계획이 설정되어야 한다고 생각합니다.

백상홍: 신장학자들은 고혈압과 관련해 단백뇨의 발생을 예방하는 것이 중요하다고 언급하는 데 반해 여러 논문은 이에 대해 중요하게 다루지 않고 있습니다. 이에 대해선 어떻게 생각하시는지요?

Alejandro: 병태생리학적으로 단백뇨는 사구체경화증을 유발할 수 있는 주요인이기 때문에 신장학자들이 이에 대한 중요성을 피력하고 있는 것으로 생각합니다.

 정리·메디칼라이터부
　 사진·고민수 기자

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