한전병원
순환기내과 과장
패널
김명곤 가톨릭관동의대 교수·국제성모병원 심장내과
채인호 서울의대 교수·분당서울대병원 순환기내과
최동훈 연세의대 교수·세브란스병원 심장내과
최지용 대구가톨릭의대 교수·대구가톨릭병원 순환기내과
홍범기 연세의대 교수·강남세브란스병원 심장내과
SPRINT 연구 이후 혈압 관리의 변화
울산의대 교수
서울아산병원
심장내과
혈중 콜레스테롤 농도는 수많은 연구를 통해 관상동맥심장질환과 밀접한 양의 상관관계가 있는 것으로 밝혀져 있다. 그러나 뇌졸중의 경우에는 혈중 콜레스테롤 농도와 상관관계가 명확하지 않은 것으로 분석됐는데, 이는 뇌졸중의 발생 원인이 복합적이기 때문인 것으로 추정되며, 죽상동맥경화증에 의한 뇌졸중의 경우에는 혈중 콜레스테롤 수치와 밀접하게 연관돼 있다.
고혈압은 뇌졸중과 급성 심근경색을 포함한 심혈관질환의 주요 위험인자이며, 실제로 영국에서 125만 명의 환자 기록을 분석한 결과 협심증, 심부전, 뇌졸중을 포함해 무려 13종류의 혈관질환의 주된 발병 원인이라는 사실을 확인한 바 있다. 따라서 혈관질환을 예방하기 위해서는 철저하게 혈압을 관리하는 것이 매우 중요하다는 사실을 알 수 있다.
목표혈압
2015년 미국심장학회/미국심장협회(American College of Cardiology/American Heart Association, ACC/AHA) 가이드라인에서는 80세를 초과하는 초고령 고혈압 환자에서는 150/90 mmHg 미만이 적절하다고 보았으며, 이외의 고혈압 환자에서는 140/90 mmHg 이하로 조절하라고 권고하고 있다. 다만 관상동맥질환, 뇌졸중, 일과성허혈발작, 대동맥류 등 혈관질환이 심한 고혈압 환자에서는 130/80 mmHg 미만으로 더 적극적으로 혈압을 낮추는 것을 고려해 볼 수 있다고 전문가 의견으로 제시하고 있다.
건강한 사람의 경우 혈압은 낮을수록 좋으며 혈관질환 사망 위험성은 혈압에 비례해서 증가하게 된다. 그러나 고혈압 환자에서 인위적으로 혈압을 낮추려 할 때 적정 목표 혈압에 관해서는 이견은 있으며 대체로 이상의 권고안과 유사하며, 다만 이완기 혈압을 너무 낮출 경우 관상동맥 혈류량이 감소하면서 심근허혈 위험성이 증가하는 문제가 있다. 실제로 2만 2천명의 고혈압과 관상동맥질환을 동반한 환자들을 대상으로 시행한 International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST)에서 이완기 혈압을 60~70 mmHg 이하로 낮추게 되면 오히려 급성 심근경색의 위험이 증가하는 것으로 분석됐다.
그러나 뇌졸중은 혈압을 낮출수록 위험률이 감소했다. 이러한 연구와 관상동맥 혈류에 대한 이론적 근거를 바탕으로 대부분의 가이드라인에서 혈압강하제를 복용하는 고혈압 환자의 이완기 혈압이 60 mmHg 보다 낮아질 경우 치료제의 용량을 낮출 것을 권고하고 있다. 개 실험에서는 이완기 혈압을 30 mmHg 보다 낮추면 심장박동이 정지하는 것으로 나타났으며, 사람에서는 정확하게 알 수는 없으나 이완기 혈압을 60 mmHg 이하로 낮출 경우 관상동맥혈류가 감소하게 되고 심근허혈 위험성이 증가하게 된다.
ACCORD-BP 연구
Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes-Blood Pressure (ACCORD-BP) 연구에서는 4,733명의 고혈압을 동반한 당뇨병 환자를 대상으로 수축기 혈압을 120 mmHg 이하로 조절한 집중치료군과 140 mmHg 이하로 조절한 표준치료군으로 나눠 5년간 추적 관찰한 결과 뇌졸중의 경우 집중치료군이 유익한 것으로 분석됐지만, 심혈관질환으로 인한 사망/급성 심근경색/뇌졸중의 일차 연구 종료점에서는 유의한 차이가 발생하지 않았다. 또한 집중치료군에서 저혈압, 전해질이상, 신기능장애 등 여러 가지 이상사례가 많이 나타나서 당뇨병 환자의 목표 혈압을 140/90mmHg 이하로 조절하라는 상향조정의 근거가 됐다.
SPRINT 연구
ACCORD-BP 연구와 유사하게 설계된 Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT)은 ACCORD-BP 연구에 포함됐던 당뇨병 및 뇌졸중 환자군을 제외하고 심혈관질환 위험인자가 1개 이상 있거나 만성 신질환이 있는 50세 이상 고혈압 환자 9,361명을 대상으로 진행됐다. 피험자의 수축기 혈압은 130~180 mmHg였고, 75세 이상의 고령 환자가 약 28% 정도 포함됐다. 심혈관질환 유병률은 약 20%였고, 44%의 환자가 statin을 복용 중이었다. 만성 신질환자는 사구체 여과율이 60 mL/min/1.73m2 미만인 경우로 정의했으며 약 28%가 포함됐다. 피험자의 평균 혈압은 140/80 mmHg였다. 환자들은 thiazide type의 이뇨제, 칼슘채널차단제, 안지오텐신 전환효소(angiotensin converting enzyme, ACE) 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제(angiotensin II receptor blocker, ARB) 등의 약물을 복용 중이었다.
수축기 혈압을 120 mmHg 이하로 조절한 집중치료군과 140 mmHg 이하로 조절한 표준치료군으로 나눠 5년 동안 추적 관찰한 결과 ACCORD-BP 연구와 달리 수축기 혈압을 140 mmHg 이하가 아닌, 120 mmHg 이하로 조절한 경우 사망/급성 심근경색/뇌졸중/급성 관상동맥증후군/만성 심부전의 일차 연구 종료점이 25% 감소했고(95% CI, 0.64-0.89), 전체 사망률이 27%(95% CI, 0.60-0.90) 감소하는 것으로 나타나 연구를 조기에 종료하였다<그림 1>.
2015 TCT Hot Topics Reviews
강원의대 교수
강원대병원 심장내과
CHAMPION PHOENIX 연구는 cangrelor가 실제로 경피적 관상동맥 중재술(percutaneous coronary intervention, PCI) 환자의 허혈성 합병증을 감소시키는지를 전향적으로 평가한 임상연구이다. 10,900명의 죽상동맥경화증 환자를 대상으로 했고, cangrelor를 bolus 주사한 후 clopidogrel 600 mg을 경구 투여한 환자군과 위약군으로 나눠 연구가 진행됐다.
일차 평가변수 분석 결과 전체 사망, 심근경색, 허혈로 인한 혈관재형성 또는 스텐트 혈전증의 복합 비율은 cangrelor 투여군이 4.7%, 위약군이 5.9%로 cangrelor 투여 시 유의한 임상적 효과가 있음이 확인됐다(p=0.006)<그림 2>.
급성 관상동맥증후군과 항응고 치료
급성 관상동맥증후군 환자에게 clopidogrel을 투여하는 경우 투여 2시간째 항혈소판 효과는 63%이지만, 5일이 지나면 31%로 감소하고, 30일째는 15%까지 떨어진다는 보고가 있다(Circulation. 2003;107:2908-13). 또한 prasugrel은 강력한 항혈소판제이지만 thrombin의 작용을 억제하지 못하는 한계가 있다(Br J Pharmacol. 2000;129:1439-46).
급성 관상동맥증후군 발생 후 thrombin 수치는 현저히 증가하는데, 새로운 항응고제(new oral anticoagulant, NOAC)인 rivaroxaban의 경우 180일까지도 thrombin을 지속적으로 억제하는 것으로 보고됐다. Aspirin과 clopidogrel을 복용 중인 환자를 대상으로 rivaroxaban 또는 위약을 투여한 결과 심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중 발생률은 rivaroxaban 투여군이 8.9%, 위약군이 10.7%로 나타나 NOAC의 임상적 효과를 보여줬다.
Rivaroxaban 2.5 mg 1일 2회 투여군만을 대상으로 분석한 결과에서도 심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중 발생률 및 심혈관 사망률, 전체 사망률 개선 효과가 위약군 대비 rivaroxaban 투여군에서 우수한 것으로 확인됐다. 스텐트 혈전증은 위약군이 2.9%, rivaroxaban 투여군이 2.3%로 낮게 나타났다. 스텐트 시술 환자 중 심혈관 사망률은 위약군이 2.27%, rivaroxaban 2.5 mg 1일 2회 투여군이 1.35%였다. 한편 출혈은 NOAC 사용 시 다소 증가하는 경향을 나타냈다.
Rivaroxaban+clopidogrel 2제요법과 rivaroxaban+clopidogrel+aspirin 3제요법을 비교한 결과에서는 3제요법이 2제요법보다 유의한 임상적 혜택을 나타내지 못했다. 향후 용량 및 치료 약물 조합에 대한 추가적인 연구가 필요하며 인종 차이에 따른 약물의 효과 차이에 대해서도 연구가 필요하다. 또한 만성 심방세동 단독 환자와 관상동맥 인터벤션(coronary intervention)에 대해 병용 치료 프로토콜을 확립하기 위한 연구도 필요할 것으로 생각된다. 아울러 발전하는 스텐트 기술에 맞춰 시술 후 영상 기술을 활용한 추적 항혈소판 치료 및 항응고 치료에 대한 전략 마련도 요구되는 시점이다.
ABSORB Ⅲ 연구
ABSORB Ⅲ 연구는 무작위 배정, 대조군 임상연구로 약 2천여 명을 대상으로 everolimus를 탑재한 Absorb™ 생체흡수형 스텐트와 약물방출 스텐트인 XIENCE™의 효과를 비교하기 위해 진행됐다. 미국 환자들을 중심으로 193개의 기관이 참여했으며 미국 외에 유럽 및 라틴 아메리카 일부, 아시아 등도 포함됐다. 1차 유효성 평가변수로 표적 병변 실패를 보았고, 2차 유효성 평가변수는 1년째 협심증, 전체 재관류술, 허혈증 유발 목표 혈관 재관류술을 보았다.
또한 시술 1년째 안전성을 종합적으로 평가했다. 18세 이상 PCI 예정 환자를 대상으로 했고 급성 심근경색 및 특정 복합성 병변이 있는 환자들은 배제했다. 환자들은 PCI 시행 전 24간 내에 aspirin 300 mg 이상을 투여받았다. Absorb™ 사용군과 XIENCE™ 사용군의 비율은 약 2:1이었고, 시술 성공률은 유사했으며 1년 평가 시점에서 입원 기간 및 입원 30일째 항혈소판 2제요법에 있어서도 차이를 보이지 않았다. 1차 유효성 평가변수의 발생률은 Absorb™ 7.8%, XIENCE™ 6.0%로 Absorb™가 XIENCE™ 대비 비열등한 것으로 확인됐다. 시술 1년 후 목표 병변 실패 또한 양 군 간에 유의한 차이를 보이지 않았다. ABSORB III 임상연구의 장기 추적 연구가 아직 진행 중이므로 향후 더욱 명확한 결과를 얻을 수 있을 것으로 생각된다.
Discussion
홍범기: 이완기 혈압이 양 군이 어떻게 됩니까? 수축기 혈압을 낮추려고 하면 이완기 혈압도 함께 낮아지게 됩니다.
이철환: 이완기 혈압은 부록에 나와 있으며, 75 mmHg vs. 66 mmHg 정도됩니다. 적극적인 혈압조절군의 95% CI 최저값이 60 mmHg 보다는 높았습니다. ACCORD-BP 연구를 보면 이완기 혈압이 60 mmHg까지는 낮아져도 괜찮은 것으로 나옵니다.
홍범기: 집중치료군도 이완기 혈압이 60 mmHg 미만으로 낮아지지는 않은 것으로 보입니다.
채인호: 이완기 혈압을 60 mmHg까지 낮추는 것도 관상동맥 병변(coronary lesion)이 없는 환자에서는 괜찮습니다. 병변이 있으면 이완기 혈압을 8~90 mmHg 정도로 조절하는 것이 병변이 없는 경우의 60 mmHg에 준하는 수치라고 보고 있습니다.
이철환: 좋은 지적입니다. 좌심실비대나 중증 혈관 협착이 있는 경우는 60 mmHg라는 수치를 적용할 수 없을 것입니다.
채인호: 그러한 경우 일단 스텐트 시술을 한 후 적합한 혈압 수치에 대해 고려해 혈압 강하를 진행해야 할 것입니다.
홍범기: 저혈당만 발생하지 않는다면 당 조절도 집중적으로 하는 것이 더 좋을 수 있다는 생각을 해봅니다. 요즘에는 sodium glucose transporter (SGLT)-2 억제제 계열 등 저혈당 위험이 상대적으로 낮은 약물들이 출시돼 있습니다.
이철환: Empagliflozin의 경우 당화혈색소를 획기적으로 낮추는 방식으로 환자의 예후를 향상시키는 것은 아닙니다. 기존에 당화혈색소를 낮춰서 당뇨병을 치료하려던 방식 자체에 변화가 필요할 수 있습니다.
홍범기: Empagliflozin과 같이 소변으로 당 배출을 유도하는 약물의 경우 세포 수준에서의 영양실조를 더욱 악화시킬 수도 있지 않을까 생각됩니다.
이철환: 저는 반대로 생각합니다. 비유하자면 기존 당뇨병 치료제들이 인슐린 분비 촉진 또는 인슐린 민감성을 개선시키는 방식으로 이미 당이 포화됐다고 느끼는 세포들에게 당 흡수를 더욱 강요하는 개념이었다면, SGLT-2 억제제는 당을 체외로 배출시키기 때문에 좀 더 긍정적이라고 생각됩니다.
채인호: 동일한 맥락에서 생각해보면, 당화혈색소를 낮춘다고 해서 당뇨합병증이 발생하지 않았던 것은 아니었으므로 다른 치료 방식이 요구됐었습니다.
이철환: 그 동안은 세포에게 강제로 당을 주입했었다면, 새로운 치료제는 체외로 배출하는 방식입니다.
안경주: 혈당, 콜레스테롤, 혈압 이 세 가지에 대해 새로운 진료지침들이 개정되면서 목표 수치에 대한 혼선이 있었는데, 오늘 강연을 통해 목표 수치를 낮추는 것의 중요성을 한번 더 확인할 수 있었습니다.
최동훈: SPRINT 연구 이후 고혈압을 좀 더 철저하게 치료하려는 움직임이 있습니다. 향후 고혈압 치료의 가이드라인도 변경되지 않을까 조심스럽게 생각해 봅니다. 새로운 항응고제인 NOAC은 심방세동 치료의 범위를 넘어서 급성 관상동맥증후군, 스텐트 혈전증 등에서도 효과를 보여 다양한 분야의 심장내과 영역에서 그 활용도가 높아질 것을 기대해 봅니다.
이철환: JNC8 가이드라인은 공식적으로 인정받기에 문제가 있었습니다. 작년에 나온 ACC/AHA 가이드라인은 초고령 환자의 경우 150/90 mmHg, 80세 이상 초고령 환자를 제외한 모든 사람은 140/90㎜Hg 미만으로 혈압을 조절하라고 권고했습니다. JNC8 가이드라인의 문제점을 보여주는 임상연구 중 하나가 바로 SPRINT 연구입니다.
조병렬: SPRINT 연구가 하나의 획을 긋는 중요한 연구임에는 분명합니다. 10년 만에 JNC8 개정판이 나온 후 혈압 조절에 혼선이 많았습니다만, ACCORD-BP 연구와 SPRINT 연구 결과를 종합적으로 생각해 볼 때 기존에 생각했던 대로 혈압은 엄격하게 조절할 때 더 유익한 것으로 생각됩니다.
이철환: 장기 연구 결과에서 당을 표준 조절하고, 혈압을 집중 조절할 때 임상적 예후가 향상됨을 확인했습니다. 당을 집중 조절했던 군에서 당 집중 조절에 따른 부정적인 결과로 인해 혈압을 집중 조절하는 것의 유익함이 가려졌었는데, 하위군 분석에서 혈압 조절의 효과가 확인됐으므로 ACCORD-BP 연구 결과와 SPRINT 연구가 일맥상통함을 알 수 있습니다.
안경주: 목표 혈압치를 얼마나 낮추는 것이 적당하다고 보십니까?
이철환: 최소한 140/90 mmHg 미만으로 정해야 한다고 봅니다.
최지용: SPRINT 연구 결과가 향후 고혈압 치료에 많은 영향을 줄 것으로 예상되지만 ACCORD 연구와 달리 SPRINT 연구에서는 당뇨병과 뇌졸중 환자, 다낭성 신장질환 환자가 제외됐으므로 이러한 환자군에서도 집중치료가 더 효과가 있을 것인지에 대해서는 추가적인 연구가 필요합니다. 또한 집중치료군에서 저혈압이나 실신, 전해질 이상, 급성 신손상 등의 이상사례가 더 많았고 사용한 항고혈압제의 수나 병원 방문 횟수가 더 많았던 점 등도 눈여겨보아야 할 결과입니다.
안경주: 혈압 집중 조절의 임상적 혜택을 다시 한번 확인할 수 있었던 좋은 강연이었습니다. ABSORB III 연구의 장기 추적 관찰 결과는 어떻게 전망됩니까?
조병렬: 젊은 환자에서 사용 확대 근거가 마련될 수도 있을 것 같습니다.
김명곤: 이미 사용이 시작된 지 몇 년이 경과했는데, 실제 효과가 어떤 것 같습니까?
이철환: Polylactic acid로 제작된 흡수혈관지지대(bioresorbable vascular scaffolds)는 완전하게 흡수되는데 3~5년 걸리는 것으로 알려져 있습니다. 사람에 따라서는 좀 더 일찍 혹은 좀 더 오래 걸릴 수 있으므로 장기적으로 항혈소판제를 사용해야 한다고 여겨집니다. 그러나 관상동맥에 삽입 후 1년 이내에 완전히 흡수되는 혈관지지대들이 현재 개발되고 있어서 보다 이상적인 흡수혈관지지대를 사용할 날이 머지않은 것 같습니다.