면역항암제의 mismatch-Repair 존재유무가 향후 효과를 논할 수 있는 화두로 떠오를 전망이다. 현재로서는 효과를 극대화할 수 있는 바이오마커가 될 가능성이 높다.

최근 저명저널인 NEJM은 면억억제제의 효과를 확인할 수 있는 바이오마커 중 하나를 mismatch-Repair DNA로 명명하고 이 유전자 결핍 또는 충분여부 따라 효과가 달라진다는 연구 결과를 실었다(6월 25일자 온라인).

인간의 유전자는 여러가지 요인에 의해 끊임없이 손상된다. 가장 흔하게는 자외선에도 손상이 나타날 수 있다. 하지만 이럴때마다 회복기능 시스템이 작동해 DNA를 정상화 시키는데 이 때 작동하는 유전자가 mismatch-Repair DNA라고 할 수 있다.

시스템이 제대로 작용하지 않으면 유전자 성격에 에라 여러가지 질병을 일으킨다. 특히 대상이 암과 관련된 유전자이면 암세포를 활성화해 암이 유발되는 것이다. 따라서 mismatch-Repair DNA 여부가 매우 중요하다고 할 수 있다.

이러한 유전자 시스템에 근거해 이번에 실린 연구 논문은 최근 PD-1 계열의 면역항암제인 펨프롤리주맙(pembrolizumab)이 mismatch-Repair DNA 여부에 따른 어떻게 효과가 다르게 나타나는지를 관찰한 것이다.

연구는 mismatch-Repair 결핍 대장암 환자, mismatch-Repair 충분 대장암 환자, 그리고 대장암이 아닌 mismatch-Repair 결핍 암환자를 대상으로 면역 관련 객관적 반응률(immune-related objective response rate)과 면역관련 무진행 생존률(immune-related progression-free survival rate)를 관찰했다.

그 결과 대장암 환자 중 mismatch-Repair 결핍이 있는 환자에서의 객관적 반응률과 무진행 생존율은 각각 40% (4/10 명) 와 78%(7/9명)로 나타난 반면에, mismatch-Repair가 충분한 환자들에서는 각각 0%(0 /18명)와 11%(2/18명)로 대조적인 차이를 보였다.

특히 무진행 생존기간(중간값)과 전체 생존기간(중간값)의 경우 mismatch-Repair 결핍 대장암 환자군을 포함한 코호트에서는 산정할 수 없었던 반면, mismatch-Repair 충분 대장암환자군을 포함한 코호트에서는 각각 2.2개월개 5.0개월로 나타나, 통계적으로는 mismatch-Repair 결핍 군에서 질병진행 또는 사망을 90% 낮췄으며(HR 0.10 [P<0.001]), 또한 사망은 78% 가량 낮춘 것으로 평가됐다(HR 0.22 [P=0.05]).

아울러 mismatch-Repair 결핍을 보이지만 대장암이 아닌 환자군에서의 반응은 mismatch-Repair 결핍 대장암 환자군과 유사했다. 면역관련 객관적 반응률은 71%(5/7명)였으며 면역 관련 무진행생존기률 또한 67%(4/6명)로 나타났다.

그밖에 체세포 돌연변이(somatic mutations)는 mismatch-Repair 결핍군에서 종양 당 평균 1782개인 반면 충분군에서는 73개로 차이를 통계적인 보였으며(P=0.007), 또한 체세포 돌연변이가 높을 수록 무진행 생존기간이 더 지속되는 것과 관련이 있는 것으로 나타났다(P=0.02).

연구팀은 "mismatch-Repair 상태는 펨브롤리주맙의 임상적 효과를 예측할 수 있다는 것을 보여준다"고 결론내렸다.

최근 방한한 호주 멜버른 의대 교수이자 올리비아 뉴튼존 암연구소 Jonathan Cebon 박사도 본지와 인터뷰에서 "mismatch repair DNA 결핍이 있는 경우 돌연변이가 나타는 경우 면역항암제의 효과가 높다는 것이 흥미롭다"고 평가하면서 "이러한 결과가 대장암외에도 다른 암에서도 적용되는지 연구해볼 필요가 있다"고 말했다.

한편 이번 연구는 존스홉킨스 대학 Swim Across America Laboratory, Banyan Gate Foundation재단, 췌장암 연구를 위한 Lustgarten 재단을 비롯한 다수의 기관이 후원했다.