"1만 4000여명 이상의 심혈관 병력을 동반한 제2형 당뇨병 환자에서 시타글립틴군과 위약군을 3년간 관찰한 결과 심혈관 안전성은 비열등 한 것으로 나타났다."

DPP-4 억제제 계열의 3번째 심혈관 아웃컴 연구로 2015년 미국당뇨병학회 연례학술대회(ADA 2015)에서 핵심 연구로 주목받은 TECOS 연구가 미국 보스턴 현지시간 오후 4시 30분에 공개됐다.

특히 TECOS는 먼저 발표된 삭사글립틴 심혈관 아웃컴 연구인 SAVOR-TIMI 53 연구, 알로글립틴 심혈관 아웃컴 연구인 EXAMINE 연구와 비교했을 때 대규모, 장기간으로 진행됐다는 점에서 DPP-4 억제제의 심혈관 안전성에 대한 명확한 답을 줄 수 있을 것으로 기대를 모아왔다.

주요 저자인 영국 옥스퍼드대학 Rury Holman 교수는 TECOS 연구에서 시타글립틴이 심혈관 안전성에서 비열등성을 입증했다고 발표하며 "TECOS 연구는 시타글립틴이 추가적인 경구 약물이나 인슐린 투여가 필요한 환자들에서 추가적인 심혈관 위험도 및 저혈당혈증 증가 없이 안전하게 사용할 수 있는 약물이라는 점을 뒷받침해주고 있다"고 정리했다.

1만4000여명 대상 최대 3년 간 추적관찰
TECOS 연구는 무작위 이중맹검 위약군 대조 연구로 2008년 12월~2012년 7월 38개국에서 50세 이상 제2형 당뇨병 환자 1만 4735명을 모집했다.

환자들은 A1C 6.5~8%였고 심근경색증, 관상동맥재관류술, 관상동맥 50% 이상 협착, 허혈성 뇌졸중, 경동맥 50% 이상 협착, 말초동맥질환 병력이 있었다.

연구팀은 ITT(intention-to-treat) 분석을 종료한 1만 4671명을 무작위로 시타글립틴군(7332명)과 위약군(7339명)으로 분류했다. 환자들은 베이스라인부터 연구기간 동안 당뇨병과 심혈관 위험인자에 대한 관리를 받았다.

연구 디자인을 발표한 미국 듀크의대 Jennifer B. Green 교수는 "TECOS 연구는 실제 임상적 측면을 고려한 디자인으로(pragmatic study design)으로 혈당, 혈압, 지질을 지속적으로 관리받았다"고 부연했다.

이에 시타글립틴군과 위약군 모두 안정적인 당뇨병 및 심혈관 위험인자의 예후를 보였다. Holman 교수도 "연구에서 시타글립틴군과 위약군 간 혈당 및 심혈관 위험인자의 차이를 최대한 줄여 시타글립틴의 영향을 정확하게 평가하고자 했다"고 부연했다.

이에 시타글립틴군의 당뇨병 유병기간은 11.6년으로 A1C는 7.2%이었고, 수축기혈압은 135mmHg, 이완기혈압은 77mmHg, LDL-C는 91.2mg/dL, HDL-C는 43.5mg/dL, 중성지방은 166mg/dL이었다. 위약군도 이와 비슷한 수준으로 나타났다.

이외 연령은 65세, 여성 비율은 29%, 아시아인 비율은 22%, BMI는 30.2kg/㎡, eGFR은 74.9mL/min/1.73㎡로 양군에서 유사했다.

1차 심혈관 종료점은 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중, 불안정 협심증으로 인한 입원의 최초 발생으로 평균 2.84년 간 추적관찰했고, 2차 심혈관 종료점은 1차 종료점의 각 인자별 발생, 치명적 및 비치명적 심근경색증, 치명적 및 비치명적 뇌졸중, 모든 원인으로 인한 사망, 심부전으로 인한 입원, 심부전 입원 또는 심혈관 사망에 대한 통합적 평가로 2.87년 간 추적관찰했다.

모든 원인으로 인한 사망률은 3.02년으로 가장 긴 기간동안 추적했다.

심혈관 아웃컴 비열등성 입증...심부전 입원율도 동일
52주 시점에서 1차 심혈관 종료점을 프로토콜 기반 모델(per-protocol)로 평가한 결과 시타글립틴군에서는 11.4%, 위약군은 11.6%로 위험도 비율(hazard ratio, HR)은 0.98(0.88~1.09)로 나타났다.

위약군 대비 비열등성을 입증한 것. 심혈관사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중, 불안정 협심증으로 인한 입원률 등 세부적인 종료점 인자들은 양군에서 유사했다. 2차 심혈관 종료점 역시 시타글립틴군 10.2%, 위약군 10.2%로 나타났고 HR은 0.99였다.

이와 함께 모든 원인으로 인한 사망률은 시타글립틴군 7.5%, 위약군 7.3%, 심혈관 사망률은 각각 5.2%, 5%였다. 특히 심부전으로 인한 입원률은 양군 모두에서 3.1%로 같았고 HR도 1.00(0.83~1.2)이었다. 추가적으로 심부전으로 인한 입원 또는 심혈관 사망률은 7.3%, 7.2%었다.

공동저자인 미국 듀크의대 Eric Peterson 교수는 "심혈질환 병력군, 1만명 이상의 대규모, 최장 3년의 장기간 관찰로 진행됐다는 점을 고려할 때 발표된 DPP-4 억제제 심혈관 아웃컴 연구인 SAVOR-TIMI 53, EXMINE 연구 결과까지 종합해 DPP-4 억제제의 심혈관 안전성에 대한 답을 줄 수 있을 것"이라고 기대감을 표했다. 특히 "심부전 입원률 HR이 1.00으로 나왔다는 점은 시타글립틴이 심혈관에 대한 중립적인 영향을 준다는 점을 반영해 준다"고 부연했다.

한편 하위그룹 분석에서 75세 이상, 아시아인, 흡연, 당뇨병 유병기간 15년 이상, 메트포르민 등이 시타글립틴군의 위험도를 높이는 것으로 나타났다.

추가적으로 중증 저혈당 위험도도 시타글립틴군 2.2%, 위약군 1.9%로 위험도가 12% 높았지만 통계적으로 유의하지 않았다.

급성 췌장염에 대해 Holman 교수는 "발생률은 각각 0.3%, 0.2%로 차이는 크지 않았지만, 실제 발생건수는 23건, 12건으로 차이를 보였다"고 말했다. 단 "증가하는 경향은 보였지만 통계적인 유의성은 없었고, 췌장암은 0.1%, 0.2%로 증가하지 않았다"고 덧붙였다.