올해 미국당뇨병학회 연례학술대회(ADA 2015)에서 가장 주목받는 연구 중 하나인 ELIXA 연구가  미국 보스턴 현지시간 8일 오후 2시 30분  심포지엄 세션에서 발표됐다.

GLP-1 수용체작용제 계열의 첫 번째 심혈관 아웃컴 연구로 관심을 모은 ELIXA 연구는 급성관상동맥증후군(ACS) 환자에서 릭시세나타이드의 심혈관 안전성 평가를 목적으로 하고 있다.

연구결과 위약군 대비 심혈관 위험도를 높이지 않는 것으로 보고됐다. 특히 또다른 인크레틴 기반 약물인 DPP-4 억제제의 심혈관 아웃컴 연구에서 부각된 심부전 관련 아웃컴에서도 중립적인 영향을 미치는 것으로 나타났다.

추가분석에서는 체중관리에도 어느 정도 효과를 보였고 특히 저혈당혈증 또는 췌장손상 위험도도 높이지 않은 것으로 보고됐다. 

연구 주요저자인 하버드의대 브리검여성병원 Marc Pfeffer 교수는 "당뇨병 약물의 심혈관 안전성에 대한 우려가 커지고 있는 가운데 이번 연구는 GLP-1 수용체 작용제의 심혈관 안전성을 심혈관 고위험 당뇨병 환자군을 대상으로 입증한 연구라는 점에서 의미가 있다"고 말했다. 

- ACS 병력자 대상…위약군과 심혈관병력·당뇨병 관련 인자에 차이 없어

ELIXA 연구는 49개 국가 782개 의료기관에서 환자를 모집한 다국가 무작위 이중맹검 위약군 대조 사건발생(event-driven) 연구로 180일내에 ACS를 겪은 제2형 당뇨병 환자 6068명을 모집했다. 한국을 포함한 아시아 지역에서는 703명이 포함됐다.

7일간의 런인(run-in) 기간을 가졌고 릭시세나타이드군과 위약군으로 분류했다. 릭시세나타이드의 용량은 1일 10㎍으로 시작해 환자의 상황에 맞게 용량을 증감했고 최대용량은 1일 20㎍으로 설정했다. 양 환자군의 인구학적 특징은 유사했다. 평균 연령은 릭시세나타이드군 59.9세, 위약군 60.6세, 여성의 비율은 각각 30%, 아시아인의 비율도 13.3%, 12.1%로 유사했다.

ACS 사건 병력도 비ST분절상승 심근경색증(NSTEMI) 38.4%, 39%, ST분절상승 심근경색증(STEMI) 44.5%, 43.4%, 불안정 협심증도 16.9%, 17.4%였다. 또ACS 전에 경험한 심근경색증 병력은 22.1%, 심부전은 22%로 양군이 유사했고, 뇌졸중은 각각 4.7%, 6.2%, 재관류술은 70.3%, 69.4%였다.

당뇨병 관련 인자들도 릭시세나타이드군과 위약군이 유사했다. 당뇨병 유병기간은 각각 9.2년, 9.4년, 공복혈당은 149mg/dL, 148mg/dL, 당화혈색소(A1C) 7.7%, 7.6%, 체질량지수 30.1kg/㎡, 30.2kg/㎡였다. 이외 당뇨병성 망막병증도 10%, 신경병증 17%로 차이가 없었다.

연구 디자인을 발표한 미국 하버드의대 브리검여성병원 Eldrin F. Lewis 교수는 "환자들은 70%이 고혈압을 동반하고 있었고, 이들은 안지오텐신전환효소억제제(ACEI)나 안지오텐신수용체차단제(ARB), 스타틴, 항혈소판제, 베타차단제 등을 복용하고 있었다. 또 당뇨병 약물도 인슐린, 메트포르민, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온 등을 복용하고 있었다"며 당뇨병은 물론 심혈관 위험인자도 잘 관리한 환자군이라고 설명했다.

- 심혈관 안전성 입증…중증 저혈당혈증없이 A1C, 체중, 수축기혈압 감소 경향도 보여
1차 종료점은 연구 52주 시점의 종합적인 심혈관 아웃컴으로 심혈관사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중, 불안정 협심증으로 인한 입원이었다. 2차 종료점은 1차 종료점 + 심부전 입원률, 1차 종료점 + 심부전 입원률 + 관상동맥재관류술, 연구시점 108주째 소변 알부민/크레아티닌 비율, 모든 원인으로 인한 사망으로 설정했다.

52주째 심혈관 아웃컴 평가에서 1차 종료점 발생률은 릭시세나타이드군 13.4%, 위약군 13.2%로 양군 간 차이가 없었다. 심혈관 아웃컴 세부 분석에서 1차 종료점은 위약군 대비 위험도 비율(hazard ratio)가 1.02(0.89-1.17)였지만, 1차 종료점 + 심부전 입원률은 0.97(0.85-1.10), 심부전 입원률만 평가했을 때는 0.96(0.75-1.23), 모든 원인으로 인한 사망은 0.94(0.78-1.13)로 큰 차이는 없는 것으로 나타났다.

심혈관 아웃컴 외 인자에 대한 분석에서 릭시세나타이는 위약 대비 A1C를 0.27% 낮췄고, 체중은 0.7kg, 수축기혈압은 0.8mmHg 감소시킨 것으로 나타났다. 중증 저혈당혈증 증가는 보고되지 않았고 심박에도 영향이 없었다. 또 췌장염, 췌장암, 약물 관련 전신 알레르기 반응 등은 증가하지 않았다. 연구에서 가장 빈번하게 나타난 유해사건은 구토와 오심이었다.

이에 Pfeffer 교수는 "ACS를 경험한 제2형 당뇨병 환자 중 A1C가 7.5% 이하인 이들에게 릭시세나타이드 1일 20㎍ 전략을 52주간 시행했을 때 심혈관 아웃컴은 중립적인 경향을 보였고, 체중과 수축기혈압은 소폭 감소됐으며 알부민뇨의 증가 경향도 완화됐다"고 연구 결과를 정리했다. 특히 "심부전 병력이 있는 환자에서 아웃컴 발생 위험도가 증가했지만, 릭시세나타이드는 여기에 영향을 주지 않았다"며 심혈관에 중립적인 영향을 미쳤다는 점을 재차 강조했다 

Lewis 교수는 "심부전 병력자에서 잠재적인 재발 위험도가 높아고 특히 제2형 당뇨병 환자가 심혈관 위험도가 높다는 점을 고려할 때 중증 저혈당증, 중증 유해사건도 증가시키지 않은 이번 연구결과는 릭시세나타이드의 안전한 임상적용을 뒷받침해주고 있다"고 부연했다.

한편 구토, 오심 등 위장관 관련 사건이 증가한 점에 대해 Pfeffer 교수는 "가장 안전하게 널리 처방되는 약물로 알려진 메트포르민도 5%의 환자에게는 투여하지 못하는 것으로 알려져 있다"며 임상현장에서 환자의 평가정도로 조정할 수 있는 안전성 프로파일이라고 설명했다.

연구에서 심혈관 혜택이 나타나지 않은 부분에 대해서는 ELIXA 연구가 미국식품의약국(FDA)에서 제시한 심혈관 안전성 평가를 위해 디자인 됐다는 점을 강조했다.그는 "이번 연구가 52주 간 진행됐지만 혜택을 평가하기에 비교적 단기간이라고 볼 수 있다. 이후 장기적인 관찰과 함께 추가적인 논의가 필요하다"고 말했다.

이와 함께 하위분석에서 인종, 지역에 따른 연관성은 나타나지 않았다. 하지만 여성, 65세 미만, 서양인에서는 위험도가 증가하는 경향을 보였다.