바야흐로 C형간염 치료제에 경구용 DAA의 전성시대가 도래했다. 지금까지는 C형간염 표준치료법으로 페그인터페론과 리바비린 병용요법이 사용돼 왔지만 최근 안전성과 강력한 효능, 복약편의성을 더한 매력적인 DAA들이 속속 개발돼 국내 도입은 이제 초읽기에 들어갔다.

유전자형 1형 치료, DAA로 전환 임박

해외의 경우 C형간염 유전자형 1형에서 페그인터페론 + 리바비린 48주 치료의 낮은 치료반응률(SVR)을 극복하고자 1세대 DAA인 보세프레비르(boceprevir) 혹은 텔라프레비르(telaprevir)와의 3제 병합요법이 시도됐다.

효과는 개선됐지만 고비용과 부작용의 증가로 2011년 미국간학회(AASLD)의 가이드라인에서는 퇴출되다시피 해 그 역할이 미미해진 게 사실.

하지만 최근 소포스부비르(sofosbuvir)를 앞세운 차세대 경구용 DAA의 등장으로 이들 약물과 페그인터페론 병합요법 또는 DAA만의 병용요법인 인터페론 비의존(free) 요법이 임상에 도입되고 있는 추세다.

지난해 미국간학회(AASLD)와 미국감염병학회의 가이드라인에서도 차세대 DAA인 소포스부비르 + 페그인터페론 + 리바비린 12주 치료와 소포스부비르에 시메프레비르(simeprevir), 리바비린을 추가하거나 뺀 12주 치료를 추천했다.

작년 개정된 대한간학회 가이드라인에서는 아직 페그인터페론 병용요법 48주치료를 그대로 유지했지만 보세프레비르 혹은 텔라프레비르 포함 3제요법을 권장했다.

이는 DAA가 가진 강점과 직결된다. DAA는 기존 치료제 대비 치료기간을 절반으로 줄였고, SVR 개선 효과도 뛰어나다. 기존 페그인터페론 주사에 따른 부작용을 극복하거나 경감시킬 수 있다는 점도 분명 매력 요소다.

현재 유전자형 1형을 제외한 2형 혹은 3형의 경우 페그인터페론 + 리바비린 24주 치료 성적이 상당히 만족스러운 수준이지만 치료와 연관된 부작용이 걸림돌이 됐다. 이에 새로운 DAA의 조합에 기반한 인터페론 비의존요법은 기존 치료의 부작용 없이 높은 SVR을 얻을 수 있으며, 특히 유전자형 2형인 경우에는 12주 단기 치료로도 효과를 보이고 있다.

순천향의대 소화기내과 김상균 교수(순천향대부천병원)는 "향후 보험약가가 고려돼야겠지만 유전자형 1형, 4형의 경우 기존 페그인터페론 병용요법의 SVR이 50~60%에 불과한 반면 새로운 복합 DAA 제제는 100% 가까운 SVR을 보이므로 의료진 대부분 새로운 DAA의 조합을 선호할 것"이라고 밝혔다.

DAA 효과·안전성 월등…비용문제가 관건

차세대 DAA는 초치료 환자에서뿐만 아니라 기존 치료의 사각지대에 놓인 비대상성 간경변, 간이식 환자, 부작용으로 치료 자체가 어렵거나 치료 성공률이 낮은 대상에서도 낮은 부작용과 높은 성공률을 나타낸다. 더욱이 페그인터페론과 같이 주사치료가 필요없기 때문에 관련 부작용이 크게 줄었으며 약제복용이 보다 간편해졌다는 점이 특징이다.

이러한 DAA의 특징을 미루어볼 때 국내 도입 시 가장 시급하게 적용될 환자군은 △ 페그인터페론 + 리바비린 기존 치료에 실패한 환자 △ 간섬유화 또는 간경변이 동반된 만성 C형 간염 환자라고 볼 수 있다.

한림의대 소화기내과 김동준 교수(대한간학회 의료정책이사)는 "페그인터페론과 리바비린 병용요법은 비대상성 간경변증이 있거나 정신·신경학적 이상이 있는 경우, 혈구감소가 있는 경우 적용될 수 없다는 제한점이 있다"며 "치료 중에 나타나는 부작용으로 일부 환자가 치료를 끝까지 마칠 수 없다는 게 단점"이라며 표준치료제인 페그인터페론 병용요법으로 실제 환자관리에서 불거지는 제한점을 설명했다.

연세의대 소화기내과 이정일 교수(강남세브란스병원)도 같은 생각이다. 그는 지난해 새로 개정된 AASLD의 C형간염 치료 가이드라인에서 페그인터페론 + 리바비린의 사용을 자제하고 있다는 사실을 예로 들었다.

이 교수는 "국내 실정에 부합하는지를 논하기에 앞서 그만큼 DAA를 포함한 병용요법의 효과가 좋고 부작용이 적다는 게 단적인 증거가 될 수 있다"며 "현재 미국 가이드라인에서는 국내 환자의 대부분을 차지하는 유전자형 1형과 2형의 경우 초치료 및 간경변이 없는 재치료 환자 모두에서 하루 한번 소포스부비르 및 레디파스비르(ledipasvir) 12주 복용을 권고했다"고 말했다.

안전성 관련 이상반응도 적다는 게 전문가들의 견해다. 순천향의대 소화기내과 김영석 교수(대한간학회 보험이사)는 "페그인터페론과 리바리린, DAA 제제를 함께 투여하는 경우 DAA의 부작용까지 더해져 심한 이상 반응을 호소할 가능성이 제기됐지만 실제 임상연구에서는 별다른 차이를 보이지 않았다"면서 "새로운 DAA 병용요법은 인터페론 유지(saving) 요법뿐 아니라 높은 항바이러스 효과와 낮은 내성발생률로 인터페론 비의존 요법까지도 가능하다"고 밝혔다.

그러나 새로운 DAA 기반 치료법이 약제의 선택과 조합, 용량, 기간 등에 대해서는 아직 치료의 표준화가 이뤄지지 않았다는 점은 문제가 된다. 이에 더해 아직 장기 추적 결과가 부족하고 약제내성이 발생할 위험성도 거론된다.

"유전자형 2·3형, 페그인터페론 병용 유효"

업그레이드된 페그인터페론 치료는 주 1회 주사로 기존 인터페론의 잦은 주사에 따른 불편함을 줄이면서도 유효 혈중 농도를 장기간 유지할 수 있다는 게 장점이다. 단 인터페론 주사 자체의 부작용은 피할 수 없고 부작용이 있는 리바비린과 병용해야 한다는 단점이 따른다.

효과만 놓고 볼 때 차세대 DAA 도입 이후 페그인터페론과 리바비린 병용요법은 유지되기 힘들 수도 있다. 소포스부비르 출시 이후 미국과 유럽간학회는 C형간염 유전자형 1형 치료에서 기존 페그인터페론과 리바비린 병용요법 대신 소포스부비르를 새로이 추가해 12주간 단축치료를 1차로 권고하고 있기 때문이다.

그러나 해외는 치료경험이 없는 만성 C형간염 환자에서 소포스부비르로 치료했을 때 유전자형 1형과 2형 모두에서 SVR이 90%를 상회하지만 국내는 사정이 다르다.

"페그인터페론 효과 포기 못해"

C형간염의 유전자형은 항바이러스 치료성적을 결정하는 주요 인자로 국내에서 흔한 유전자형은 1b형과 2a형이다. 치료 반응률은 유전자형 1형이 2, 3형에 비해 낮으며, 일반적으로 페그인터페론과 리바비린 병용요법으로 치료했을 때 유전자형 1형보다 2형 또는 3형에서 SVR이 서양에 비해 높게 나타난다.

더욱이 우리나라 인구의 약 90% 정도는 치료전 SVR의 강력한 예측인자인 IL28B 유전자다형성이 CC형으로 서구인들보다 높은 SVR을 보이기 때문에 이를 고려해야 한다는 학계의 목소리가 높다.

즉 유전자형 2형은 페그인터페론과 리바리린 6개월치료로 이미 SVR이 80~90%이상 효과를 보이는데, 단지 10% 정도 올리기 위해 1억 수준의 비용이 드는 소포스부비르와 리바비린을 투입하는 것은 문제가 있다는 인식이다.

국내에서는 유전자형 1형을 제외하면 페그인터페론 + 리바비린 병용요법의 유효성과 안전성을 포기할 이유가 없다는 것도 같은 맥락에서다.

가톨릭의대 소화기내과 김창욱 교수(의정부성모병원)는 "우리나라에 많은 유전자형은 1b, 2a로 특히 1형을 제외한 나머지 2, 3형은 기존 치료로 약 70~80%의 높은 치료 성공률을 보이고 있으며, DAA 병합치료를 통해 90% 이상의 성공률을 보인다고 할 때 추가로 얻을 수 있는 성공률은 10% 정도로 그리 높지 않다"고 지적했다.

따라서 부작용이 적다는 DAA 병합치료의 장점을 고려하더라도 비용대비 효과를 따져 볼 필요가 있다는 분석이다.

인터페론 금기 시 DAA 적용 고려

이정일 교수 역시 인터페론의 치료성적이 좋은 국내에서 유전자형 분포에 따른 DAA의 비용대비 효과에는 의문을 내비쳤다.

이 교수는 "미국에서 페그인터페론 + 리바비린 병용요법을 포기한 주된 요인은 DAA 병용요법에 비해 턱없이 낮은 완치율 때문이었다. 미국의 유전자형 1형 초치료 환자를 예로 들면 페그인터페론 병용요법 시 완치율은 40% 정도에 그친다. 그러나 우리나라의 경우는 다르다"고 차이를 분명히 했다.

국내는 유전자형 1형에서 초치료 환자는 완치율이 최대 70%까지 보고되고 유전자형 2형의 경우는 80% 이상의 완치율을 보인다. 부작용이 적지는 않지만 비교적 만족할 만한 완치율과 상대적으로 저렴한 가격을 고려했을 때 페그인터페론 병용요법을 포기하기는 힘들다는 의견이다.

이렇게 페그인터페론과 리바비린 병용요법으로 국내 C형간염 환자관리가 유효하다는 주장이 거론되면서 DAA 도입 이후에도 기존 페그인터페론 병용요법이 이어지리라는 의견이 지배적이다.

김영석 교수는 "우리나라에서 DAA 제제 처방 대상은 C형간염 유전자형 1형이 될 것으로 예측되며 기존 치료 후 재발했거나 간경변증 등으로 인터페론의 금기에 해당하는 경우 DAA 적용을 고려할 수 있다. 하지만 향후 DAA의 보험적용기준과 환자 비용부담에 따라 상황은 매우 유동적으로 달라질 수 있다"고 전제하면서 국내는 인터페론에 대한 치료 반응률이 높은 한국인의 인종적 특성을 고려할 때 페그인터페론 병용요법이 상당기간 유지될 것으로 전망했다.

하지만 DAA의 단점인 고비용 문제가 해결된다면 만성 C형간염 치료 패러다임이 짧은 치료기간, 높은 SVR, 높은 안전성을 가지는 DAA 기반 치료로 바뀔 것이라는데 전문가들은 이견이 없다.