A1C·체중·혈압·지질 한번에 잡으니 '금상첨화'
엑세나타이드 : 국내 환자 경험 가장 많아
DURATION 연구로 안전성·효과 입증…1일 2회·주 1회 두 가지
DURATION-1
DURATION-1은 엑세나타이드 1일 2회 요법과 1주 1회 요법을 비교한 것으로, 엑세나타이드 주 1회 요법의 허가기반이 된 랜드마크 연구라고 할 수 있다. 최초 30주 연구 결과는 2008년 Lancet에 실렸고, 22주를 추가한 52주(1년) 연구 결과가 2010년 Diabetes Care에 발표됐다. 지난해 유럽당뇨병학회(EASD 2013)에서는 5년 결과가 발표되기도 했다.
30주·52주 1일 2회·주 1회 요법 비교
DURATION-1 연구는 경구용 당뇨약(단독, 병용 등) 복용 여부에 상관없이 음식 조절과 운동으로 충분히 혈당조절이 되지 않는 제2형 당뇨병 환자 295명을 대상으로 엑세나타이드 2mg 주 1회 요법과 엑세나타이드 10ug 1일 2회 요법을 비교한 것이다. 1차 종료점은 30주째 당화혈색소(A1C) 변화였다.
연구 결과, 베이스라인 대비 A1C 변화는 엑세나타이드 2mg 주 1회 요법군의 경우 -1.9%였으며 1일 2회 요법군은 -1.5%로 두 군의 차이는 통계적으로 의미있었다(P=0.0023). 또한 A1C 7%(또는 그 이하) 달성률도 각각 77%와 61%로 차이를 보였다.
52주 추적 관찰 연구에서는 30주째 130명의 환자가 1일 2회 요법에서 주 1회 요법으로 전환했다. 나머지 128명은 그대로 주 1회 요법으로 투여를 받았다.
연구 결과, 주 1회 요법군과 전환군 모두 베이스라인 대비 A1C 변화는 -2.0%였다. 또한 각 군의 공복혈당도 베이스라인 대비 변화는 -47mg/dL과 -43mg/dL로 유사하게 나타났다.
목표혈당 7% 미만 달성률은 두 군 모두 71%로 같았으며, 6.5% 이하 달성률은 각각 54%와 53%로 유사했다. 6.0% 이하는 23%와 26%였다. 베이스라인 대비 체중 변화는 주 1회 요법군의 경우 -4.1kg으로 전환군(-4.5kg)과 큰 차이는 없었다.
5년까지 효과 지속
이러한 효과는 5년까지도 지속되는 것으로 나왔다. 지난해 유럽당뇨병학회(EASD 2013)에서는 5년 데이터가 공개됐다. 여기에서는 158명(54%)이 연구를 완료했다. 연구에 참여한 환자들의 베이스라인 A1C는 8.2%였는데 5년뒤 7.1%로 떨어졌다. 체중도 2.8kg이 감소된 것으로 나타났다. 그외 TC, HDL-C, LDL-C, TG의 변화도 나타났는데 이중 TG는 무려 13%가 감소했다. 가장 흔한 이상반응은 구역으로 100환자 년당 0.85건이 발생했는데 시간이 갈수록 줄어드는 양상을 보였다. 총 5년 동안 1명의 췌장염 환자와 3명의 급성 신부전이 보고됐다. 심각한 저혈당은 관찰되지 않았으며 경미한 저혈당은 설포닐우레아 제제를 복용한 군에서만 발생했다.
DURATION-2
DURATION-2는 메트포르민 기반으로 치료를 받고 있는 제2형 당뇨병 환자 491명을 대상으로 엑세나타이드 주 1회 요법과 DPP-4 억제제인 시타글립틴 또는 피오글리타존을 비교한 연구다. 26주, 무작위, 이중맹검, 우월성 기준으로 진행됐다. 환자들의 베이스라인 A1C는 8.5%였다.
연구 결과, 베이스라인 대비 A1C 변화는 엑세나타이드군에서 -1.5%, 시타글립틴군 -0.9%, 피오글리타존군 -1.2%로 나타났다. 엑세나타이드군과 시타글립틴군 간 A1C 차이는 -0.6%(95% CI -0.9 to -0.4, P＜0.0001)였으며, 피오글리타존과의 차이는 -0.3%로(95% CI -0.6 to -0.1, P=0.0165), 각 군 대비 A1C 감소효과가 있었다.
베이스라인 대비 엑세나타이드군의 체중 변화는 -2.3kg으로 시타글립틴군, 피오글리타존군과 비교해 의미있는 차이를 보였다(엑세나타이드와 시타글립틴 간 차이 -1.5 kg, 95% CI -2.4 to -0.7, P=0.0002, 엑세나타이드와 피오글리타존 간 차이 -5.1 kg, -5.9 to -4.3, P＜0.0001)
저혈당은 발생하지 않았다. 대부분 이상반응은 구역으로 엑세나타이드군, 시타글립틴군, 피오글리타존군 각각 24%, 10%, 18%였으며, 피오글리타존군에서 상부 호흡기 감염(10%)과 말초 부종(8%)이 좀 더 발생했다.
DURATION-3
DURATION--3는 대표적 기저 인슐린인 인슐린 글라진과 비교한 연구다. 이 또한 엑세나타이드 주 1회 요법을 대표할 수 있는 연구로, 최대 3년까지 진행됐다. 최초 26주 연구는 2010년 Lancet에 게재됐고, 84주 연구는 Diabetes Care에, 3년 결과는 Lancet Diabetes & Endocrinology에 발표됐다.
3년 연구 결과, 베이스라인 대비 A1C 변화는 엑세나타이드 주 1회 요법군이 -1.01%였으며, 인슐린 글라진군이 -0.81%로 엑세나타이드군의 효과가 더 좋았다(P=0.03).
체중 변화 또한 엑세나타이드 주 1회 요법군에서 -2.49kg이었고 인슐린 글라진군에서는 +2.01kg으로 더 증가했다(P＜0.001). 공복혈당의 경우 각각 -31.1mg/dL과 -47.7mg/dL로 인슐린 글라진의 효과가 더 좋았다(P＜0.001). 엑세나타이드군의 구역, 구토, 설사는 각각 16%, 6%, 14%였으며, 인슐린 글라진군에서는 2%, 3%, 7%였다.
세종병원 김종화 과장(내분비내과)은 "엑세나타이드 주 1회 요법의 혈당강하 효과는 24주 동안 환자들의 A1C 수치가 1.6% 감소해 엑세나타이드 1일 2회 투여군의 0.9%를 상회하고, 체중감소 효과 또한 평균 2.3kg으로 1일 2회 투여군의 1.4kg을 상회한다"면서 "무엇보다 하루 중 언제라도 투여가 가능하고 식사 여부에 상관없이 투여할 수 있어 앞으로 비만한 제2형 당뇨병 환자에게 많은 도움을 줄 것으로 기대된다"고 말했다. 또 프리필드 펜타입으로 사용하기도 편리하다고 강조했다.
릭시세나타이드 : 1일 1회 제제…식후 혈당 개선 효과 뚜렷
GetGoal 연구로 입증…기저 인슐린 병용·동양인 데이터도 많아
GetGoal-L, GetGoal-L-Asia, GetGoal-Duo I 등 기저인슐린으로 공복혈당이 조절되나 추가적인 식후혈당 조절이 필요한 환자들을 대상으로 한 연구가 많은 것이 특징이다.
GetGoal-Mono
GetGoal-Mono는 제2형 당뇨병 환자 361명을 대상으로 릭시세나타이드 1일 1회 요법을 위약과 비교한 것이다. 환자들은 릭시세나타이드 2스텝(1주 10㎍, 1주 15㎍, 이후 20㎍, 120명), 릭시세나타이드 1스텝(2주 10㎍, 이후 20㎍, 119명), 위약 2스텝(61명), 위약 1스텝(61명) 그룹으로 무작위 배정됐다. 1차 종료점은 베이스라인 대비 12주째 A1C 변화였다.
연구 결과, 릭시세나타이드 2스텝군과 위약군 간 A1C 변화 차이는 -0.54%였으며, 1스텝군과 위약군간 차이는 -0.66%로 모두 위약군 대비 유의한 차이를 나타냈다(P＜0.0001). 릭시세나타이드 2스텝군과 1스텝군에서 A1C 7% 미만 도달률은 52.2%와 46.5%로 위약군의 26.8%와 비교해 우수한 효과를 보였다(P＜0.01). A1C 6.5% 이하 달성률 경우 역시 31.9%와 25.4%인 반면 위약군은 12.5%로 릭시세나타이드가 우수했다(P＜0.01).
식후 2시간 혈당은 릭시세나타이드군에서 81.3mg/dL과 98.6mg/dL까지 떨어졌으나 위약군은 11.7mg/dL 감소에 그쳤다. 체중감소는 모든 그룹에서 관찰됐다. 릭시세나타이드군의 가장 흔한 부작용은 위장관 관련 구역 등으로 23%와 4.1%(위약군)의 차이를 보였다. 증상성 저혈당증은 1.7% 대 1.6%로 차이가 없었다.
GetGoal-F1
GetGoal-F1은 메트포르민으로 충분한 혈당조절 효과를 얻지 못한 제2형 당뇨병 환자 484명을 대상으로 릭시세나타이드(1스텝군, 2스텝군)를 위약군과 비교한 것이다. 52주, 위약대조, 이중맹검, 다기관 연구로 1차 종료점은 24주째 A1C 변화였다.
연구결과 24주째 릭시세나타이드 1스텝군과 2스텝군 모두 위약군과 비교해 A1C 감소효과가 우수했다(위약군 대비 차이 각 -0.49%, -0.41%). 공복혈당 개선효과도 각각 9.0mg/dL과 10.8mg/dL 감소한 반면 위약은 1.8mg/dL 증가했다(P＜0.001). 체중 감소는 각각 -2.6kg, -2.7kg로 위약군인 -1.6kg과 차이를 보였다(P＜0.005).
GetGoal-M
GetGoal-M은 메트포르민으로 충분한 혈당조절을 하지 못하는 제2형 당뇨병 환자들에게 릭시세나타이드 아침 1일 1회 요법군, 저녁 1일 1회 요법군, 위약군과 비교한 것이다. 총 680명의 환자들이 참여했다. 24주째 베이스라인 대비 A1C 변화는 릭시세나타이드 아침 1일 1회 요법군에서 -0.9%였고, 위약군은 -0.4%로 두 군 차이가 뚜렷했다(차이 -0.5%, P＜0.0001). 또 저녁 투여군과 비교해서도 각각 -0.8%와 -0.4%로 차이를 보였다(차이 -0.4%, P＜0.0001). 특히 릭시세나타이드 아침 1일 1회 요법은 식후 2시간 혈당에서도 위약 대비 차이를 보였다(-106mg/dL vs -25mg/dL, 차이 -81mg/dL, P＜0.0001). 공복혈당 변화는 아침과 저녁 투여군 모두 위약 대비 유의한 차이를 보였다.
이 연구에서 체중 감소는 모든 군에서 비슷했다. 구역과 구토 발생률은 아침 투여군에서 각각 22.7%와 9.4%였으며, 저녁군에서는 21.2%와 12.3%였다. 위약군은 7.6%와 2.9%였다.
GetGoal-X
GetGoal-X의 X는 엑세나타이드를 의미한다. 즉, 릭시세나타이드 1일 1회 요법과 엑세나타이드 1일 2회 요법을 비교한 것이다. 640명이 참여했으며, 연구 기준은 비열등성 충족이었다. 24주째 A1C 변화는 두 군이 유사한 것으로 나타나면서(각각 -0.79%, -0.96%), 비열등성 기준을 충족했다. 이번 연구에서 증상성 저혈당 발생률은 릭시세나타이드군에서 더 적게 발생했고(2.5% vs 7.9%, P＜0.05), 구역 부작용도 유의하게 적었다(24.5% vs 35.1%; P＜0.05).
GetGoal-S
GetGoal-S는 메트포르민 복용 여부에 상관없이 설포닐우레아 기반의 치료를 받고 있는 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 릭시세나타이드 1일 1회 요법군과 위약군을 비교한 것이다.
연구 결과 24주째 A1C 변화에서 릭시세나타이드 1일 1회 요법이 뛰어난 것으로 나타났다(각각 -0.85% vs -0.10%, P＜0.0001). A1C 7% 미만 달성률도 릭시세나타이드군이 우수했다(36.4% vs 13.5%, P＜0.0001). 이 연구에서도 식후 2시간 혈당 개선이 입증됐다(-111.48 vs -3.80mg/dL, P＜0.0001). 저혈당 발생 또한 위약과 유사했다(15.3% vs 12.3%)
GetGoal-L
GetGoal-L은 기저 인슐린과 메트포르민 치료로도 혈당이 충분히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자 495명을 대상으로 릭시세나타이드 1일 1회 요법의 병용효과를 위약과 비교한 연구다. 인슐린을 사용하고 있는 만큼 당뇨병 평균 이력이 12.5년이었으며 A1C는 8.4%였다.
24주간의 관찰결과, 베이스라인 대비 릭시세나타이드군의 A1C 변화는 -0.74%로 위약군(-0.38%)과 유의한 차이를 보였으며(차이 -0.4%, P=0.0002), 식후혈당의 조절효과가 두드러졌다(-99.5mg/dL vs -30.8mg/dL, 차이 -68mg/dL, P＜0.0001). 체중 감소효과 또한 두 군 차이가 -1.3kg으로 통계적으로 의미있는 수치였다.
리라글루타이드 : 체중감소 효과 뚜렷한 1일 1회 제제
LEAD·SCALE 시리즈로 효과·안전성 입증
리라글루타이드(liraglutide)는 국내 두 번째로 선보인 1일 1회 요법의 GLP-1 수용체 작용제이지만 제약사(노보 노디스크사)의 정책상 비급여로 출시돼 국내 사용 경험은 그리 많지 않다. 하지만 빠른 효과와 체중효과, 상대적으로 적은 부작용으로 관심은 높다. LEAD, SCALE 연구 시리즈를 통해 효과와 안전성을 입증했다.
최근 국제내분비학회·미국내분비학회(ICE/ENDO)에서는 비만 또는 과체중 환자의 혈당 개선 효과와 당뇨전단계 예방 가능성을 입증한 연구가 발표됐다. 아울러 심혈관 위험인자인 바이오 마커 개선을 입증한 연구가 나왔다.
SCALE Diabetes
SCALE Diabetes는 비만 또는 과체중을 동반한 제2형 당뇨병 환자 846명을 대상으로 리라글루타이드 1일 1회 요법(3mg, 1.8mg)과 위약을 비교한 것이다. 1차 종료점은 A1C 변화 및 체중 그리고 심혈관 바이오마커의 개선 여부였다.
56주 후 베이스라인 대비 A1C 변화는 리라글루타이드 3mg 1일 1회 요법군의 경우 -1.3%였으며, 위약군은 -0.4%였다(P＜0.0001). A1C 7% 미만 달성률 또한 72.3%와 22.9%로 차이를 보였다.
리라글루타이드 1.8mg 1일 1회 요법군도 위약군 대비 효과가 컸는데 A1C 변화는 각각 -1.1%와 -0.4%였으며 A1C 7% 미만 달성률 또한 69.6%와 22.9%로 차이를 보였다(P＜0.0001).
전반적인 리라글루타이드군의 체중 감소효과는 베이스라인 대비 5.6% 감소된 반면 위약군에서는 2.0% 감소되면서 두군간 유의한 차이가 나타났다(P＜0.0001). 특히 리라글루타이드 3.0mg 1일 1회 요법군이 1.8mg 1일 1회 요법군에 비해 체중을 더 많이 감소시켰다(1.8mg: 4.6%, P=0.0024).
체중이 5% 이상 감소한 비율도 차이가 컸다. 리라글루타이드 3mg 1일 1회 요법군에서는 49.9%가 달성했으며, 1.8mg군에서는 35%, 위약군은 12.7%였다. 또 10% 이상 감소한 비율도 22.1%, 12.3%, 3.8%로 나타났다. 그외 허리둘레 또한 각각 -6.0cm, -4.9cm, -2.8cm로 유의한 차이를 보였다(P=0.0004).
이 연구에서 주목할 점은 리라글루타이드군에서 확인된 염증 마커 C반응성단백질(CRP) 레벨의 개선이었는데 두 가지 용량에서 모두 위약 대비 개선효과가 뚜렷했다(3mg: 27%, 1.8mg: 25%, P=0.0002).
아울러 리라글루타이드 3mg 1일 1회 요법군에서 혈전 위험 요소인 플라스미노겐 활성 억제제-1(plasminogen activator inhibitor-1) 레벨을 위약군 대비 24% 낮췄고(P=0.0004), 알부민/크레아티닌 비 또한 위약 대비 20% 감소시킨 것으로 나타났다(P=0.0086). 각 군의 구역과 구토 등 위장관 장애는 각각 65%, 56%, 39%였다.
SCALE Obesity and Prediabetes
SCALE Obesity and Prediabetes 연구는 비만 또는 과체중을 동반한 비당뇨병 환자를 대상으로 한 대규모 연구다. 연구에는 총 3731명이 참여했으며 이들을 리라글루타이드 3mg 1일 1회 요법군과 위약군으로 나눠 56주째 당뇨전단계 진행률 및 체중 감소효과 등을 관찰했다. 모든 환자는 식이요법과 운동을 병행했다.
연구 결과, 당뇨전단계로 진행된 비율이 리라글루타이드 3mg 1일 1회 요법군의 경우 6.9%인 반면에 위약군은 19.9%로 나타났다(P＜0.0001).
또 정상 혈당수치로 돌아온 환자의 비율도 리라글루타이드군은 69.7%인 반면 위약군은 32.1%로 낮았다(P＜0.0001). 제2형 당뇨병으로 진행된 환자의 수도 리라글루타이드군에서는 100환자년당 0.2건에 불과한 반면 위약군에서는 1.3건으로 높았다(P=0.0003).
아울러 리라글루타이드 3mg 1일 1회 요법군의 경우 심혈관 위험요소와 염증 바이오마커의 개선도 관찰됐다. 리라글루타이드군과 위약군의 수축기혈압 차이는 -2.8mmHg였으며, 이완기혈압은 -0.9mmHg로 통계적인 차이가 있었다. 또 LDL-C(두 군간 차이 -2%, P＜0.01)와 HDL-C(2%, P＜0.01), 중성지방(-9%, P＜0.0001)도 개선되는 것으로 나타났다. 마지막으로 심혈관사건 보고는 두 군이 유사했다(리라글루타이드 3mg: 8.7% vs 위약: 9.9%).
이보다 앞서 열린 AACE 2014에서는 체중 달성률이 발표됐다. 56주 후 체중 감소효과 평가에서 리라글루타이드 3mg 1일 1회 요법군은 베이스라인 대비 8%가 감소된 반면 위약군은 2.6%였다. 또 5% 이상 체중이 감소한 환자 비율은 리라글루타이드군에서 64%로 높았으며 위약은 27%에 불과했다. 10% 이상 감량한 비율은 각각 33%와 10%였다.
중등도 신장애 환자에 대한 효과
올해 미국당뇨병학회(ADA 2014)에서는 리라글루타이드가 중등도의 신기능 장애가 있는 환자에도 효과적이라는 연구결과가 나왔다. 26주, 이중맹검, 무작위, 컨트롤 방식으로 진행된 이번 연구는 리라글루타이드를 신기능이 악화된 환자에게도 투여할 수 있다는 가능성을 열어준 연구다. 환자들은 경구용 당뇨약 또는 인슐린 치료를 받고 있었다.
총 277명의 중등도 신장애가 있는 환자를 대상으로 라라글루타이드 1.8mg 1일 1회 요법군과 위약군을 비교했다. 신장애는 신질환 3단계에 해당하는 eGFR 30~59mL/min/1.73㎡로 정의했다.
연구 결과 리라글루타이드군의 베이스라인 대비 A1C 변화는 -1.05%로 위약군의 -0.38%보다 뛰어난 것으로 나타났다(두 군간 차이 -0.66%, P＜0.0001).
A1C 7% 미만 달성률도 리라글루타이드군은 52.8%인 반면 위약군은 19.5%로 낮았고(P＜0.0001), 체중 감소효과도 -2.41kg과 -1.09kg으로 유의한 차이를 보였다(두 군간 차이 -1.32kg, P=0.0052).
이 연구에서 리라글루타이드 투여로 신기능이 악화되거나 저혈당이 발생하는 등의 이상반응은 나타나지 않았다. 이상반응 중 구역은 각각 21.4%와 4.4%였으며, 구토는 12.1%와 2.2%로 리라글루타이드군에서 높게 나타났다.
시타글립틴 또는 엑세나타이드와 비교한 리얼 월드 데이터
지난해 미국당뇨병학회(ADA 2013)에서는 리라글루타이드 1일 1회 요법군을 시타글립틴 1일 1회 또는 엑세나타이드 1일 1회 요법군와 비교한 리얼 월드 데이터가 처음 발표됐고 올해 5월 Diabetes Obes Metab 저널에 실렸다.
이 연구는 IMS 데이터를 활용한 후향적 분석으로 모두 2173명의 환자가 분석대상에 포함됐다. 6개월 후 베이스라인 대비 A1C 변화는 리라글루타이드군이 -1.08%였으며, 시타글립틴군이 -0.68%로 두 군간 뚜렷한 차이를 보였다(P＜0.0001).
또 엑세나타이드군은 -0.75%로, 이 또한 리라글루타이드군과 차이를 보였다(P＜0.001). 회귀분석 모델을 통한 예상 각 군의 A1C 목표 달성률은 64.4%, 49.4%, 53.5%로, 리라글루타이드는 각기 다른 군과 비교해 통계적으로 우수한 것으로 나타났다.
알비글루타이드 : 미국과 유럽에서 승인된 주 1회 제제
HARMONY 연구로 입증…최근 3년 관찰 결과 나와
HARMONY 1
HARMONY 1은 메트포르민 복용 여부에 상관없이 피오글리타존으로 충분히 혈당조절이 되지 않는 제2형 당뇨병 환자 199명을 대상으로 알비글루타이드 주 1회 요법과 위약을 비교한 연구다. 총 3년짜리 무작위, 이중맹검, 위약대조 연구로 1차 종료점은 1년째 A1C 변화를 관찰하는 것이었다. 베이스라인 시점에서 환자들의 A1C는 8.1%였으며, BMI는 34kg/㎡로 평균 당뇨 유병기간은 8년이었다.
연구결과 52주째 알비글루타이드군의 베이스라인 대비 A1C 변화는 -0.81%로 위약군(-0.05%)보다 뛰어났다(차이 -0.75%, P＜0.0001). 공복혈당도 위약은 6.4mg/dL 증가한 반면 알비글루타이드군은 23.1mg/dL 감소했다. 체중은 차이가 없었다.
3년째 추적 연구에서는 안전성을 집중적으로 평가했는데 응급을 요구하는 저혈당 비율이 알비글루타이드에서 더 적었다(45% vs 72%, P＜0.0001). 또 공복혈당과 체중 감소현상은 유사했다. 알비글루타이드군과 위약군 간 구역 발생률은 12%와 11.9%였으며, 구토는 5.3%와 4.0%였다.
HARMONY 2
HARMONY 2 역시 총 3년짜리 연구다. 이 연구는 알비글루타이드 주 1회 요법(30mg, 50mg)을 위약과 비교한 연구다. 총 296명이 참여했다. 환자들의 특성은 HARMONY 1 연구와 유사했지만 당뇨경험은 4년으로 짧았다.
연구 결과 52주째 알비글루타이드 30mg 주 1회 요법군과 위약군의 A1C 차이는 -0.84%였으며, 위약군과 알비글루타이드 50mg 주 1회 요법은 -1.04%로 모두 알비글루타이드가 통계적으로 우수했다(P＜0.0001).
HARMONY 3
HARMONY 3는 메트포르민 기반으로 치료를 받고 있는 제2형 당뇨병 환자 900여 명에게 알비글루타이드 30mg 주 1회 요법, 위약, 시타글립틴, 설포닐우레아를 투여하고 각각을 비교한 것이다. 1차 종료점은 104주째 A1C 변화였다.
연구 결과, 알비글루타이드군의 A1C 감소 효과는 모든 대조군보다 우수한 것으로 나타났다(알비글루타이드-위약: -0.91%; P＜0.0001, 알비글루타이드-시타글립틴 -0.35%; P=0.0001, 알비글루타이드-설포닐우레아 -0.27%; P=0.003).
이번 연구에 참여한 환자들의 평균 체중은 90kg이었는데 위약과 시타글립틴 대비 알비글루타이드의 체중 추가 감소효과는 관찰되지 않았다. 설포닐우레아 제제와는 차이가 나타났다(차이 -2.4kg, P＜0.0001). 위약, 시타글립틴, 설포닐우레아, 알비글루타이드 각 군의 구역 발생률은 11%, 7%, 6%, 10%였으며, 설사는 11%, 9%, 9%, 13%로 대체로 구역과 설사가 이상반응의 다수를 차지했다.
HARMONY 4
HARMONY 4는 설포닐우레아 사용 여부에 상관없이 메트포르민 기반의 치료를 받고 있는 제2형 당뇨병 환자 745명을 대상으로 알비글루타이드 주 1회 요법과 인슐린 글라진을 비교한 연구다. 총 3년간 연구로 2013년 ADA에서 52주째 연구가 발표됐다.
연구결과 1년째 A1C 감소효과는 알비글루타이드군과 인슐린 글라진군 각각 -0.7%와 -0.8%(두 군의 차이 0.11%)로 비열등성을 만족했다. 체중 변화는 인슐린 글라진군에서 1.6kg이 증가한 반면 알비글루타이드군에서는 1.1kg이 감소했다.
3년 시점에 두 군의 A1C 감소효과는 지속됐다. 저혈당 등 응급상황 경험 여부에 상관없이 공복혈당에서는 인슐린 글라진이 더 좋은 것으로 나왔고 반대로 체중 감소에서는 알비글루타이드군이 우수했다. 응급 상황이 없었던 경우 알비글루타이드군의 A1C 감소는 3년째 -0.83%였고, 인슐린 글라진군은 -1.00%로 더 높았다. 반면 응급이 발생한 경우는 각각 -0.55%와 -0.76%로 나타났다. 응급 상황이 없었던 경우 각각의 체중 변화는 -3.47kg과 +0.90kg이었으며, 응급이 발생한 경우는 각각 -1.53kg과 +2.01kg으로 체중에서 뛰어난 감소효과를 보였다.
HARMONY 5
HARMONY 5는 메트포르민과 글리메피라이드로 치료를 받고 있는 제2형 당뇨병 환자 657명을 대상으로 알비글루타이드, 위약, 피오글리타존을 비교한 연구다. 총 3년짜리 연구로 2013년 ADA에서 52주 연구 결과가 최초로 발표됐다. 평균 A1C는 8.2%, BMI는 32.2kg/㎡, 당뇨 유병기간은 8.9년이었다.
52주째 알비글루타이드군의 A1C 변화는 위약보다 뛰어났으며(두군간 차이 -0.87%, 95% CI -1.07, -0.68, P＜0.0001), 피오글리타존과는 비열등성을 입증하지 못했다(차이 0.3%, P=0.27).
체중은 알비글루타이드군이 0.4kg 감소한 반면 피오글리타존군은 4.4kg이 증가했다. 위약, 피오글리타존, 알비글루타이드 각 군의 구역 발생률은 3.5%, 4.3%, 9.6%였으며, 구토는 0.9%, 1.8%, 2.6%였다.
2014 ADA에서는 3년째 데이터가 나왔다. 그 결과 베이스라인 대비 알비글루타이드군의 A1C 변화는 -0.24%로, 피오글리타존 -0.86%보다 낮았다. 위약은 0.29% 증가했다. 체중변화는 알비글루타이드군이 -0.6kg 감소한 반면 피오글리타존군은 5.9kg이 증가했다.
HARMONY 6
HARMONY 6은 기저 또는 장기간 인슐린을 투여하고 있으면서도 충분히 혈당을 조절하지 못하는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 알비글루타이드 50mg군과 리스프로군을 비교한 연구다. 52주, 무작위, 오픈라벨, 멀티센터로 진행됐다.
연구 결과 26주째 알비글루타이드군과 리스프로군 모두 베이스라인 대비 A1C가 통계적으로 의미있게 감소했으며, 비열등성도 입증했다(-0.82% vs -0.66%, P＜0.0001). 또한 A1C 감소효과는 52주까지 지속됐다(-1.01% vs -0.85%, P=NS). 아울러 A1C 7% 미만 달성률은 45%와 30%로 두군간 통계적으로 의미있는 차이는 관찰되지 않았다.
HARMONY 7
HARMONY 7은 경구용 약제를 복용하고 있는 제 2형 당뇨병 환자 841명을 대상으로 알비글루타이드 50mg 주 1회 요법군과 리라글루타이드 1.8mg 1일 1회 요법군을 비교한 32주, 헤드 투 헤드, 오픈라벨, 비열등성 연구다. 연구 결과, 32주째 두 군간 베이스라인 대비 알비글루타이드 A1C 변화 차이는 0.21%로 비열등성을 입증하지 못했다(P=0.0846). 체중 감소효과는 알비글루타이드군 -6.2kg, 리라글루타이드군 -2.21kg이었다. 구역과 구토가 가장 흔한 이상반응으로 보고됐는데, 구역의 경우 각각 9.9%와 29.2%였으며, 구토는 5%와 9.3%로 차이를 보였다.
HARMONY 8
HARMONY 8은 신기능 장애가 있는 제2형 당뇨병 환자 300명을 대상으로 알비글루타이드와 시타글립틴을 비교한 연구다. 연구결과 26주째 베이스라인 대비 A1C 변화는 알비글루타이드군 -0.83%, 시타글립틴군 -0.52%로 알비글루타이드가 더 뛰어난 것으로 나타났다(P=0.0003).
둘라글루타이드 : "둘라글루타이드 시타글립틴보다 우수"
AWARD 연구로 효과 입증…리라글루타이드에 비열등성도 입증
둘라글루타이드(dulaglutide)는 당뇨 전문 제약사인 일라이 릴리가 개발한 강력한 GLP-1 수용체 작용제이다. 주 1회 투여 약물로 미국과 유럽 허가를 앞두고 있다. 둘라글루타이드의 효과와 안전성은 AWARD 연구를 통해 진행하고 있다.
릴리는 지난 2012년 10월 AWARD-1, 3, 5의 긍정적인 결과가 나왔다는 탑라인(TOP-LINE)을 공개한 바 있고, 2013년 4월에는 AWARD-2와 4 연구의 탑라인을 공개했다. 올해 미국당뇨병학회(ADA 2014)에서는 리라글루타이드와 비교한 헤드 투 헤드 연구를 포함 대부분의 임상 결과가 공개됐다.
AWARD-1
AWARD-1 연구는 메트포르민과 피오글리타존으로 치료를 받고 있는 제2형 당뇨병 환자 978명에게 둘라글루타이드 주 1회 요법군과 위약군 또는 엑세나타이드 1일 1회 요법군을 52주간 비교한 연구다. 연구의 1차 종료점은 26주째 A1C 변화로 위약 또는 엑세나타이드 대비 둘라글루타이드 주 1회 요법군의 우수성을 평가하는 것이었다.
연구 결과, 베이스라인 대비 평균 A1C 변화는 둘라글루타이드 1.5mg군의 경우 -1.51% 였고, 0.75mg군은 -1.30%로, 모두 위약군(-0.46%)과 엑세나이드군(-0.99%)보다 뛰어났다(P＜0.001). A1C 7% 미만 달성률도 둘라글루타이드군이 높았으며, 저혈당 발생률도 엑세나타이드군보다 적었다. 이상반응 중에서는 구역, 구토, 설사가 나타났지만 대부분 경증~중등증이었다.
AWARD-2
AWARD-2는 메트포르민과 글리메피라이드로 치료받고 있는 제2형 당뇨병 환자 807명을 대상으로 주 1회 둘라글루타이드와 인슐린 글라진을 비교한 오픈라벨, 78주 연구다. 1차 종료점은 52주째 A1C 변화에 있어서 비열등성을 검증하는 것이었고, 이를 충족하면 우월성도 검증하는 방식으로 진행됐다.
연구 결과 52주와 78주째 베이스라인 대비 A1C 변화에서 둘라글루타이드 1.5mg 주 1회 요법군은 인슐린 글라진군 대비 우수했고, 0.75mg 주 1회 요법군은 비열등한 것으로 나타났다(P＜0.001). 구체적으로 52주째 A1C 변화는 둘라글루타이드 1.5mg 주 1회 요법군, 0.75mg 주 1회 요법군, 인슐린 글라진 군 각각 -1.08%, -0.76%, -0.63%였으며, 체중 변화는 -1.87kg, -1.33kg, 1.44kg이었다. 78주째에서 A1C 변화는 각각 -0.90%, -0.62%, -0.59%였으며, 체중 변화는 -1.96kg, -1.54kg, 1.28kg이었다.
AWARD-3
AWARD-3는 초기 제2형 당뇨병 환자 807명을 대상으로 메트포르민과 둘라글루타이드 주 1회 용법을 비교한 무작위, 이중맹검, 52주 연구다. 1차 종료점은 26주째 A1C 변화로 메트포르민과 비교해 둘라글루타이드 주 1회 요법의 비열성등을 검증하는 것이었으며 이를 충족하면 우월성도 검증하는 방식으로 진행됐다.
연구결과, 베이스라인 대비 평균 A1C 변화는 둘라글루타이드 1.5mg군의 경우 -0.78%였으며, 0.75mg군은 -0.71%로 모두 메트포르민군(-0.56%) 대비 통계적으로 유의한 차이를 보였다(P＜0.025). 또한 A1C 7% 미만, 6.5% 이하 달성률도 둘라글루타이드군이 메트포르민보다 뛰어났다(P＜0.05). 체중 감소는 두 군이 비슷했다. 총 52주째 구역, 구토, 설사 등 이상반응은 유사했다.
AWARD-4
AWARD-4는 제2형 당뇨병 환자 884명을 대상으로 둘라글루타이드 주 1회 요법과 인슐린 글라진을 비교한 무작위, 52주, 오픈라벨 연구다. 모든 환자들은 인슐린 리스프로를 투여했다. 1차 종료점은 26주째 A1C 변화에 있어서 둘라글루타이드군과 인슐린 글라진군의 비열등성을 검증하는 것이었으며, 이를 충족하면 우월성도 검증하는 방식으로 진행됐다.
연구 결과, 26주째와 52주째 A1C 변화에서 둘라글루타이드군은 인슐린 글라진보다 우수했다. 체중 감소 효과는 둘라글루타이드 1.5mg 주 1회군에서만 나타났다. 환자·년당 저혈당 발생건은 둘라글루타이드 1.5mg 주 1회 요법군, 0.75mg 주 1회 요법군, 인슐린 글라진 각각 31건, 35건, 39.9건이었다. 각 군의 구역은 25.8%, 17.7%, 3.4%였으며, 설사는 16.6%, 15.7%, 6.1%였다.
AWARD-5
AWARD-5는 메트포르민 치료를 받고 있는 제2형 당뇨병 환자 1098명을 대상으로 둘라글루타이드 주 1회 요법과 시타글립틴을 비교한 무작위, 104주, 이중맹검, 위약대조 연구다. 1차 종료점은 52주째 A1C 변화에서 둘라글루타이드군과 시타글립틴군의 비열등성을 검증하는 것이었으며, 이를 충족하면 우월성도 검증하는 방식으로 진행됐다.
둘라글루타이드 1.5mg군, 둘라글루타이드 0.75mg군, 시타글립틴군에서 52주째 평균 A1C 변화는 각각 -1.10%, -0.87%, -0.39%였다.
둘라글루타이드는 2가지 용량 모두 시타글립틴군보다 혈당강하 효과가 우수했고(P＜0.001), 중증 저혈당 발생은 없었다. 52주째 평균 체중변화는 둘라글루타이드 1.5mg군이 -3.03kg, 0.75mg군이 -2.60kg으로 시타글립틴군의 -1.53kg보다 우수한 것으로 나타났다(P＜0.001). 둘라글루타이드군에서 가장 흔하게 발생한 위장관계 이상반응은 구역, 설사, 구토로 보고됐다.
AWARD-6
AWARD-6 연구는 메트포르민으로 치료를 받고 있는 제2형 당뇨병 환자 599명을 대상으로 둘라글루타이드 주 1회 요법과 리라글루타이드 1일 1회 요법을 비교한 연구다. 1차 종료점은 26주째 A1C 변화에서 둘라글루타이드군과 리라글루타이드군의 비열성을 검증하는 것이었다.
연구 결과 둘라글루타이드군의 베이스라인 대비 A1C 변화는 -1.42%로 리라글루타이드군의 -1.36%와 비교해 비열등한 것으로 나타났다. 7% 미만 도달률은 둘라글루타이드군에서 68.3%, 리라글루타이드군에서 67.9%였고 6.5% 미만인 경우도 각각 54.6%와 50.9%였다. 안전성도 두 군간 유의한 차이가 없었다. 가장 흔한 위장관계 이상반응은 두 군 모두에서 구역, 구토, 설사, 소화불량 등으로 보고됐고, 저혈당 발생률은 둘라글루타이드 투여군에서 연간 환자당 0.34건, 리라글루타이드 투여군에서 0.52건으로 유사했다. 이상반응 발생으로 조기중단한 환자는 각각 3%와 4.3%였다.
체중 감소효과는 두 군 모두 나타났는데 둘라글루타이드군의 베이스라인 대비 변화는 -2.9kg, 리라글루타이드군에서 -3.61㎏ 감소로 두 군간 0.71㎏의 차이가 났다.
혈압 감소효과에 심박수는 다소 증가
GLP-1 수용체 작용제가 혈압을 낮추지만 심박을 증가시킨다는 보고가 나오면서 이를 확인해보기 위한 연구도 속속 시행되고 있다. 올해 Hypertension에는 제2형 당뇨병을 동반한 고혈압 환자에서의 둘라글루타이드 효과가 발표됐다. 대상 환자 755명의 평균 나이는 56세로 당뇨병약 1개 이상을 복용하고 있었으며 수축기/이완기 혈압은 90/60~140/90mmHg였다.
26주째 베이스라인 대비 24시간 수축기혈압과 이완기혈압 변화를 측정한 결과, 둘라글루타이드 두 군(1.5 or 0.75mg)은 위약과 차이가 없었다. 다만 둘라글루타이드 1.5mg군에서는 위약 대비 의미있는 수축기혈압 감소가 나타났다(차이 -2.8mmHg, P≤0.001).
아울러 베이스라인 대비 24시간 심박률 변화도 둘라글루타이드 0.75mg 주 1회군에서는 위약군과 유사했지만 1.5mg군에서는 약간 증가시켰다(2.8bpm [1.5, 4.2]).
"BMI 낮고 서양인과 다른 당뇨병 유병특성 아시아인에서 효과 더 기대"
심혈관 보호도 우수할 것…BMI 급여기준은 문제
조영민 서울대병원 내분비내과 교수
서울대병원 내분비내과의 조영민 교수는 GLP-1 수용체 작용제의 차별화 기전과 이에 따른 효과 및 안전성이 아시아인에서 더욱 크게 발휘될 수 있을 것으로 전망했다. 조영민 교수는 '아시아인과 비아시아인에서 인크레틴 요법의 효과'에 대한 메타분석을 주도한 내분비 분야 석학으로, 인크레틴 요법이 인종(아시아인)과 체형(낮은 BMI)에 따라 효과에 차이가 있음을 보고한 바 있다. 대표적인 인크레틴 기반 요법인 GLP-1 수용체 작용제 역시 아시아 지역과 인종의 당뇨병 유병특성에 보다 적합한 약제로서 상대적으로 더 많은 혜택을 제공할 수 있을 것이라는 설명이다.
- 제2형 당뇨병 환자를 위한 혈당강하요법의 새로운 선택으로서 GLP-1 수용체 작용제의 이점은 무엇인가?
가장 큰 이점은 체중감소 효과와 함께 DPP-4 억제제 대비 혈당강하 효과가 우수하다는 것이다. 또한 기저인슐린 대용으로 사용한다든지 혹은 기저인슐린을 쓰고 있는 환자에서 매 식전 맞는 초속효성 인슐린 대신 사용할 수 있다는 연구결과들이 속속 나오고 있다.
아직은 이론적이기는 하지만 혈중 GLP-1 농도가 DPP-4 억제제를 사용할 때보다 5~6배 높기 때문에, 이에 따른 심혈관 보호작용 등이 더욱 우수할 것이다. GLP-1이 췌장 외에서도 좋은 작용을 보이는 것이 알려져 있는데, 특히 많은 동물실험과 사람을 대상으로 한 소규모 연구에서 심혈관계에 대한 보호작용이 밝혀졌기 때문이다.
혈압과 체중을 줄이고 내피세포 기능을 개선한다. 또 식후 중성지방이 약 50% 정도 감소하는 것으로 알려졌다. 최근 식후 중성지방 농도가 심혈관질환과 관련 있다는 보고들이 있는데, GLP-1 수용체 작용제들이 심혈관 보호작용을 나타내는 하나의 기전으로 생각해 볼 수 있겠다. 일부 연구에서 심근경색 직후에 투여했을 때 환자의 심근생존을 증가시킨다는 결과도 있다. 심혈관질환 위험을 직접 겨냥한 임상연구가 진행 중이어서 귀추가 주목된다.
- 경구 혈당강하제, 인슐린 등 기존 치료제와 비교한 GLP-1 수용체 작용제의 임상연구 결과들이 다수 발표되고 있다. 단독제로서 GLP-1 수용체 작용제의 유효성과 안전성은 어떻게 평가되고 있는지? 병용제로서 GLP-1 수용체 작용제와의 최적조합은?
유효성은 앞서 언급했다. 급성 췌장염에 대한 우려가 계속 이슈화되고 있는데, 시간이 지나면서 임상적으로 문제되지 않는 것으로 가닥이 잡히고 있다.
이 약제 고유의 이상반응은 오심, 구토, 설사와 같은 위장관계 부작용이다. 대개 초기에 나타나고, 시간이 지나면서 소실된다. 일부 약제에서는 항체 생성이 문제될 수 있겠으나 대부분 임상적 의미는 크지 않으며, 다만 높은 역가의 항체가 생성된 경우 혈당조절에 영향을 미칠 수는 있다.
제2형 당뇨병 환자에서 1차치료제로서도 사용이 가능하다는 연구결과가 발표된 바 있으나, 메트포르민에 비해 고가이므로 약물경제학상 1차선택으로 자리하기는 어려울 것이다. 다른 경구약제와 함께 2제 혹은 3제 병합요법 형태로 매우 우수한 효과를 보이고 있다.
하지만 설포닐우레아가 포함된 조합에서는 저혈당을 증가시킬 수 있어, 본 약제가 저혈당이 적다는 장점을 잃게 되므로 진료현장에서 처방시 주의가 필요하다. 최근 연구결과들이 나오고 있는 상황이지만, 우수한 혈당조절과 부작용 감소(체중증가 및 저혈당)를 근거로 향후 인슐린과의 병용요법이 널리 이용될 것으로 보인다.
- 인크레틴 기반 요법이 아시아 당뇨병 환자에서 보다 효과적이라는 메타분석 결과를 보고한 바 있는데, GLP-1 수용체 작용제도 지역·인종특성에 맞는 주요한 역할을 할 수 있을 것으로 보는지?
DPP-4 억제제와 마찬가지로 동양인에서 효과적이었다. 특히 체질량지수(BMI)가 낮을수록 효과가 좋았다. 동양인의 경우 베타세포 기능저하가 제2형 당뇨병 발병에 더욱 큰 영향을 미치는 점, 그리고 상대적으로 인슐린 감수성이 좋은 점 등이 원인이 아닌가 추정한다.
또 한 가지는 서양인과는 달리 한국인 및 일본인 제2형 당뇨병 환자에서 정상인에 비해 인크레틴 효과가 감소해 있지 않은데, 이 상황에서 인크레틴 호르몬을 증가시키는 치료가 더욱 효과적으로 나타날 수도 있을 것이다.
- 엑세나타이드 LAR, 둘라글루타이드, 알비글루타이드 등 주1회 제형의 GLP-1 수용체 작용제들이 선보이고 있다. 기존 용법의 GLP-1 수용체 작용제, 경구 혈당강하제, 인슐린 등과 비교해 새로운 선택으로서 주1회 전략에 대해 어떻게 평가하나?
인슐린이 아님에도 불구하고 하루에 1~2회 주사를 해야 한다는 단점이 있었는데, 주 1회를 통해 환자의 순응도를 높일 수 있고 약제에 대한 거부감을 줄일 수 있을 것으로 본다. 특히 주 1회 주사제의 경우 대부분에서 구역,구토 등의 부작용이 적다는 장점이 있다.
- GLP-1 수용체 작용제의 가장 최적화된 환자군을 꼽으라면?
1제, 2제의 경구 약물요법으로 조절이 잘 되지 않는 환자에게 널리 사용해 볼 수 있을 것이다. 특히 체중증가가 걱정되는 환자에 도움이 크다. 현재 보험급여 기준의 중요한 요소인 BMI 30kg/㎡의 경우 서구인에게는 적합할 수 있겠으나, 우리나라에서 사용을 극도로 제한하는 요인의 하나라고 본다.
전 인구의 2~3%만이 BMI 30kg/㎡을 넘고 있기 때문이다. 아시아에서 이뤄진 대부분의 3상 임상시험에서 평균 BMI는 25~26kg/㎡ 수준이었다. 이러한 환자군에서 GLP-1 수용체 작용제를 투여했을 때 서양인에 비해 더욱 효과적이었다는 점을 간과해서는 안 된다.