LODESTAR 2차분석···아토르바스타틴 우위 관찰돼
심혈관질환 초고위험군, 즉 관상동맥질환(CAD)을 동반한 이상지질혈증 환자에게 이전보다 강력한 LDL콜레스테롤(LDL-C) 목표치가 권고되고 있다. 이에 따라 탁월한 LDL-C 강하효과와 심혈관질환 예방효과를 입증받은 고강도 스타틴(high-intensity statin)의 처방입지 또한 강화되고 있다. 이러한 상황에서 대표적인 고강도 스타틴 제제의 유효성과 안전성을 1 대 1 방식으로 직접 비교한 국내 연구가 저명한 국제저널에 실려 비상한 관심을 끌고 있다. ‘British Medical Journal, BMJ 2023’에 게재된 LODESTAR 2차분석 연구가 그 주인공이다. LODESTAR 1차분석(JAMA 2023)에서는 관상동맥질환 동반 이상지질혈증 환자에서 스타틴 맞춤치료의 근거가 마련됐다. 이어 2차분석에서는 고강도 스타틴이 약제별로 심혈관질환 예방효과는 대등하나, 신규 당뇨병 발생(NODM)과 같은 부작용 위험에는 차이가 있을 수 있다는 근거가 처음으로 제시됐다. LODESTAR 2차분석 연구의 제1저자로 나선 연세의대 이용준 교수(세브란스병원 심장내과)로부터 관상동맥질환 동반 이상지질혈증 환자의 고강도 스타틴 치료선택에 대해 들어봤다.
Q. CAD 환자의 이상지질혈증 치료전략은?
한국지질·동맥경화학회 진료지침에서 관상동맥질환(CAD) 병력자의 LDL콜레스테롤(LDL-C)을 55mg/dL 미만까지 이전보다 강하게 낮추도록 권고하고 있다. 유럽이나 북미는 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자 전반에서 더 엄격한 LDL-C 목표치를 적용하도록 요구하고 있다.
이와 같이 심혈관질환 초고위험군에 해당하는 이상지질혈증 환자의 1차치료에는 강력한 LDL-C 강하효과와 심혈관질환 예방효과를 입증받은 고강도 스타틴이 우선 적용된다.
Q. LODESTAR 2차분석을 진행하게 된 배경은?
현재 관상동맥질환 동반 이상지질혈증 환자(심혈관질환 초고위험군)의 1차치료에 사용할 수 있는 고강도 스타틴은 아토르바스타틴(40·80mg)과 로수바스타틴(20·40mg)이 유일하다.
국내에서도 두 고강도 스타틴 제제가 대다수의 처방선택을 받고 있는데, 실제 임상현장에서 관상동맥질환 병력의 이상지질혈증 환자를 치료할 때 처방되는 아토르바스타틴과 로수바스타틴의 유효성 및 안전성을 1 대 1 무작위·대조군 방식으로 직접 비교해보고자 했다.
Q. 스타틴 제제의 1 대 1 비교사례가 있었는지?
아토르바스타틴과 로수바스타틴의 최대내약용량을 비교한 SATURN 연구(NEJM 2011)가 있다. 다만 초음파 영상을 통해 두 약제 간에 죽상동맥경화증 퇴행 또는 지연효과의 차이가 있는지를 보았을 뿐이다. 대표적 고강도 스타틴 제제의 심혈관 아웃컴을 1 대 1 방식으로 직접 비교한 사례는 LODESTAR 연구가 처음인 것으로 알고 있다.
Q. 유효성 측면의 결과는 어떻게 나왔나?
최종적으로는 두 스타틴 제제의 심혈관질환 위험감소 혜택이 대등했다. LDL-C 강하효과는 로수바스타틴이 우세였지만, 궁극적인 심혈관사건(모든 원인 사망, 심근경색증, 뇌졸중, 관상동맥재형성술)에서는 LDL-C 강하효과의 차이가 상쇄되면서 아토르바스타틴과 로수바스타틴의 예방효과가 대등하게 귀결됐다.
Q. 대등한 아웃컴이 도출된 이유는?
두 약제의 LDL-C 강하효과가 1.8mmol/L 대 1.9mmol/L로 심혈관 아웃컴의 차이까지 유도하기에는 충분치 못했던 것으로 본다. 여기에 LDL-C 강하효과는 아토르바스타틴이 낮았지만, LDL-C 조절 이외의 다면발현효과(pleiotropic effects)가 아토르바스타틴 쪽에서 더 발휘됐을 가능성도 배제할 수 없다.
아토르바스타틴은 지질 친화적(lipophilic) 특성으로 인해 LDL-C 조절 외에도 항산화 작용이나 죽상동맥경화증 안정화 등을 추가적으로 기대할 수 있다. LODESTAR 2차분석 결과가 실린 ‘BMJ’ 저널의 리뷰어(reviewer)들도 아토르바스타틴의 다면발현효과가 대등한 심혈관 아웃컴의 도출에 기여했을 것이라는 추론이 타당하다는 입장을 전한 바 있다.
Q. 안전성 측면은 어떻게 귀결됐나?
이번 연구에서 가장 주목되는 대목이다. 고강도 스타틴 제제인 만큼 유효성이 대등할 것이라는 점은 예상대로였다. 하지만 약제에 따라 부작용 위험이나 안전성 측면에서 차이가 관찰될 것이라고는 생각하지 못했다. 그런데 결과는 신규 당뇨병 발생(NODM)과 백내장 수술 측면에서 아토르바스타틴의 상대위험도가 유의하게 낮은 것으로 나타났다.
Q. NODM 차이의 원인은?
스타틴은 HMG-CoA 환원효소 억제를 통해 콜레스테롤 합성을 막는 기전이다. 그런데 스타틴의 NODM 위험이 HMG-CoA 환원효소(와)의 결합력(binding) 또는 억제력(inhibition)과 연관돼 있다는 주장이 있었다.
로수바스타틴의 경우 아토르바스타틴과 비교해 HMG-CoA 환원효소 결합력이 더 강한 것으로 알려져 있는데, 이렇게 강력한 환원효소 억제력이 LDL-C 강하효과를 끌어 올리는 동시에 NODM 위험증가를 유도했을 가능성도 있다.
Q. 스타틴과 백내장의 연관성은?
백내장의 경우는 HOPE-3 연구에서 스타틴 치료에 따른 위험증가가 관찰된 바 있다. 하지만 스타틴의 항산화 작용으로 인해 백내장에 긍정적인 영향을 미칠 것이라는 주장도 있었다. 결국 이번 연구에서는 스타틴 제제에 따라 백내장 수술의 상대위험도가 유의미한 차이를 보였다.
이 또한 스타틴의 HMG-CoA 환원효소 억제능과 연관돼 있는 것으로 본다. 전체적으로 눈의 렌즈는 70~80% 이상이 콜레스테롤 베이스로 이뤄져 있는데, 콜레스테롤 합성을 강력하게 억제하는 효과의 이면에 부차적으로 따르는 부작용 위험 중 하나라고 추론해볼 수는 있다.
Q. LODESTAR 2차분석 결과가 전하는 메세지는?
두 스타틴 제제의 심혈관질환 예방효과가 대등했기 때문에, 고강도 스타틴의 유효성에 대해서는 더 이상 걱정할 필요가 없다. 문제는 안전성 측면이다. 유럽이나 북미 학계에서는 NODM과 같은 스타틴의 부작용 위험을 계열효과(class effects)로 보고, 약제별로 차이가 있을 수 있다는 주장에 대해 근거 없다는 입장을 고수해 왔다.
그런데 대표적 고강도 스타틴 제제를 1 대 1 방식으로 직접 비교한 국내 연구에서 이를 반증하는 결과가 처음으로 보고된 것이다.
LODESTAR 2차분석 결과를 임상에 반영한다면, 일선 진료현장에서 스타틴을 처방하는 임상의분들께서는 약제에 따라 부작용 위험에 차이가 있을 수 있다는 점을 인지하시고 환자 각각의 기저질환을 고려해 스타틴 처방에 임해야 할 것으로 생각된다.
그 동안 많은 연구가 스타틴의 유효성에 주로 주목했다면, 이번 연구를 통해 스타틴의 안전성에 대해서도 임상에서 보다 주의가 필요하다는 메세지를 전할 수 있을 것으로 본다.