로수바스타틴 1차예방 개척성과 높이 평가···조기치료 패러다임에 기여 ‘Earlier·Lower·Longer is Better’ 방식으로 접근해야
"로수바스타틴은 가장 강력한 LDL콜레스테롤(LDL-C) 강하력을 갖추고 있는 것이 장점이다. ASTEROID 연구 등을 통해 혈관내 죽상경화반 볼륨을 퇴행시킬 수 있는 스타틴이라는 것도 최초로 입증했다. 특히 스타틴 조기치료 패러다임을 적용해 심혈관질환 1차예방 분야를 개척, 탁월한 성과를 거뒀다는 점을 높이 평가하고 싶다."
이상지질혈증 치료의 1차 목표는 LDL-C 조절이다. 그리고 LDL-C 조절의 1차치료는 스타틴이 담당한다. 스타틴의 LDL-C 조절 및 심혈관질환 예방효과가 명확히 입증돼 있기 때문이다.
궁극적으로는 스타틴 1차 치료로 LDL-C 목표치 도달, 즉 1차목표를 달성해 최종적인 심혈관질환 발생위험을 줄이자는 것이다. 가이드라인 역시 이상지질혈증 환자 전반에 스타틴 1차 치료를 권고하고 있다.
고려의대 김신곤 교수(고대안암병원 내분비내과)는 20년 역사의 로수바스타틴이 이상지질혈증 환자의 심혈관질환 예방·치료 패러다임을 이끌어 왔다고 평했다.
로수바스타틴은 오리지널 제제인 크레스토를 시작으로, 2003년 전세계 출시 이후 수 많은 처방경험을 쌓아온 스타틴 역사의 산증인이라 할 수 있다. 김신곤 교수로부터 당뇨병·이상지질혈증 동반이환 병태생리와 치료전략, 이상지질혈증 환자의 심혈관질환 1·2차예방에 있어 로수바스타틴의 역할과 비중에 대해 들어봤다.
Q. 당뇨병·이상지질혈증 동반이환 병태생리는?
2형당뇨병 환자에서 동반이환되는 이상지질혈증은 고LDL콜레스테롤혈증·고중성지방혈증·저HDL콜레스테롤혈증이 중복되는 복합형 병태인 것이 특징이다. 복부비만으로 내장지방이 축적되면 인슐린저항성이 야기된다. 그리고 2형당뇨병 병태생리의 핵심인자인 인슐린저항성은 간에서 중성지방 생성을 촉진한다. 이렇게 증가된 중성지방은 또 HDL-C의 감소와 입자가 작고 단단한 small-dense LDL 증가의 원인으로 작용한다. 중성지방이 증가하면 LDL-C가 죽상동맥경화증의 발생과 진행을 촉진하는 성상(性狀)으로 바뀌는 것이다.
Q. 당뇨병 환자에서 이상지질혈증 치료전략은?
당뇨병 환자는 심혈관질환에 준하는 위험도로 분류되기 때문에, 강한 콜레스테롤 치료가 요구된다. 'The Lower, The Better' 방식으로 접근해야 한다. 따라서 대부분의 당뇨병 환자에게 심혈관질환 예방 목적으로 스타틴 치료가 권고된다. 가이드라인에서는 40세 이상 연령대의 당뇨병 환자에게 심혈관질환 여부와 관계없이 LDL-C를 100mg/dL 미만까지 낮추도록 권고하고 있다. 이 경우 심혈관질환 1차예방을 목적으로 저~중강도 스타틴을 적용할 수 있다. 당뇨병 이환기간이 10년 이상으로 길고 다른 심혈관질환 위험인자나 표적장기손상을 동반한 경우에는 70mg/dL 미만이 권고된다. 마지막으로 심혈관질환 병력의 당뇨병 환자라면 55mg/dL 미만까지 LDL-C를 조절해야 한다. 이 경우 중강도 이상 또는 고강도 스타틴을 1차치료로 적용한다.
Q. 초고위험군에서 단독 vs 병용의 선택은?
심혈관질환 2차예방은 고강도 스타틴의 임상근거가 독보적이다. 때문에 심혈관질환 초고위험군에게는 고강도 스타틴 단독요법이 1차치료로 권고된다. 병용과 관련해서는 ASCVD 환자를 대상으로 고강도 스타틴 대비 중강도 스타틴+비스타틴계 치료의 비열등성(non-inferiority)을 입증한 RACING 연구가 있다. 하지만 이 연구의 저자들조차, 고강도 스타틴의 부작용 위험으로 치료가 힘들거나 불내약성을 보이는 환자들에게 비스타틴계 병용을 고려해 볼 수 있다며 스타틴 단독의 대안으로서 병용치료의 역할을 규정하고 있다.
Q. 단독과 병용치료의 임상근거는?
스타틴+에제티미브의 심혈관질환 2차예방 효과를 규명한 연구는 IMPROVE-IT이 있다. 6년까지 추적관찰한 뒤에야 병용군에서 6.7%의 심혈관사건 상대위험도 감소혜택을 확인했다. 반면 고강도 스타틴 단독의 심혈관질환 2차예방 효과를 검증한 연구에서는 치료관찰 30일만에 심혈관사건 상대위험도의 차이가 유의하게 벌어졌다. 종합하면 IMPROVE-IT의 경우 연간 350명을 치료해야 한 명의 사망을 막을 수 있었던 반면, 고강도 스타틴 연구는 연간 52명을 치료해 한 명의 목숨을 살릴 수 있었다.
Q. 스타틴의 2차예방 효과는 어디에서 기인하나?
심혈관질환 2차예방에 있어 고강도 스타틴의 혜택은 LDL-C 조절도 있겠지만, 특유의 다면발현효과(pleiotropic effects)에서 기인한 것이 더 크다고 볼 수 있다. 고강도 스타틴 임상시험에서 30일만에 심혈관사건 임상혜택의 차이가 관찰됐다는 점은 LDL-C 강하효과만으로는 설명하기 힘들다. 항염증 또는 항산화 작용과 같은 다면발현효과가 작용했다고 보는 것이 맞다. 또한 다면발현효과를 비롯한 심혈관질환 2차예방 혜택은 스타틴 전반에서 관찰되는 계열효과(Class effects)로 봐도 무방하겠다.
Q. 저·중위험군에서 스타틴의 1차예방 혜택은?
저·중위험군에서 심혈관질환 1차예방을 목적으로 스타틴을 적용한다면, 더 조기에(The Earlier) 시작해, 더 길게(The Longer) 가져가는 것이 더 도움이(The Better) 될 것으로 본다. 스타틴 조기치료의 심혈관질환 1차예방 혜택을 규명한 사례는 로수바스타틴 대상의 JUPITER와 HOPE-3 연구가 대표적이다. JUPITER 연구는 LDL-C가 130mg/dL 미만으로 그리 높지 않은 상태에서 심혈관질환이나 당뇨병이 없는 중등도 위험군을 대상으로 로수바스타틴 20mg의 심혈관사건 예방효과를 입증했다. 당시의 관점으로는 스타틴을 쓰기에는 너무 이른 것 아니냐는 의문을 제기할 수 있는 저·중위험군에게 스타틴 치료를 조기적용해 심혈관사건 위험을 줄일 수 있었다. HOPE-3도 같은 맥락이다. 심혈관질환 무병력에 당뇨병은 5% 정도로 위험도가 낮은 환자그룹이었지만, 로수바스타틴 10mg 치료로 역시 심혈관질환 1차예방에 성공할 수 있었다. 특히 HOPE-3는 중국을 비롯한 아시아인의 참여율이 절반을 차지해, 아시아인에서 스타틴 조기치료의 심혈관 혜택을 확인한 사례라는 데 의미를 부여할 수 있다.
Q. 스타틴의 부작용 위험은 어떻게 평가하는지?
고용량으로 갈수록 당뇨병 위험이 증가한다는 것은 팩트다. 다만 절대위험도를 본다면, 실제 임상현장에서 크게 문제될 정도의 수준은 아니라는 점을 말하고 싶다. 당뇨병 위험증가를 보고한 JUPITER 연구를 보면, 치료·관찰 2년간 당화혈색소(A1C) 수치는 5.8%에서 5.9%로 실제로는 0.1% 포인트만 상승했다. 2년 동안 혈당이 1.8mg/dL 높아졌다. 덴마크의 연구에서는 당뇨병이 발생하기 전 스타틴을 사용했던 환자군의 당뇨병성 미세혈관합병증 상대위험도가 스타틴 비사용군 대비 더 낮았던 것으로 보고된 바 있다. 스타틴 치료가 혈당을 다소 높일 수는 있으나 궁극적으로는 당뇨병성 혈관합병증 개선에 기여한다는 해석도 가능하다. 또한 로수바스타틴 10mg을 검증한 HOPE-3 연구에서는 NODM 위험증가가 관찰되지 않았다. 당뇨병 고위험군인 이상지질혈증 환자에서 스타틴 치료시 당뇨병 위험에 대한 모니터링이 필요하다는 수준의 경각심 정도가 적정하다고 본다.