최근 제3회 한일 상염색체우성 다낭신장병(ADPKD) 전문가 좌담회가 개최됐다. Ken Tsuchiya 교수(도쿄여자의대) 및 오윤규 교수(서울의대)가 좌장을 맡았고, 박혜인 교수(한림의대), Satoru Muto 교수(준텐도의대), 김예림 교수(계명의대), Akinari Sekine 교수(도라노몬병원), Shinya Nakatani 교수(오사카공립의대), 김용철 교수(서울의대)의 강연이 이어진 후 정연순 교수(고신의대)와 송영림 교수(한림의대)가 패널로 참여하여 심도있는 토의가 진행됐다. 본지에서는 이날의 강연 및 토의 내용을 요약·정리했다. |
Real-World Practice for Selecting Rapid Progressors and Treatment with Tolvaptan
연자 박혜인 교수 한림의대
RAPID-ADPKD 코호트 관찰 연구
2023년 Kidney Int Rep에 발표된 RAPID-ADPKD 코호트 관찰 연구에서는 아시아-태평양 지역의 5개국(한국, 호주, 중국, 대만, 튀르키예)에서 상염색체우성 다낭신장병(autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD)으로 진단받은 환자들을 대상으로 고위험군을 선별하여 환자의 특성 및 예후를 분석했다.
대상 환자들은 24개월 이상 추적 관찰했고, eGFR을 2회 이상 측정했다. 신기능이나 신장 부피에 영향을 미칠 수 있는 심부전이나 간질환, 당뇨병성 신증, 심혈관 질환, 암 등이 있는 환자는 제외했다.
ERA-EDTA Working Group 알고리즘(2016)을 적용하여 빠른 진행을 보이는 환자군(rapid progressor)은 eGFR이 1년간 5 mL/min/1.73㎡ 이상 감소 또는 5년간 평균 2.5 mL/min/1.73㎡ 이상 감소하는 환자, 총신장부피(total kidney volume, TKV)가 연간 5% 이상 증가하는 환자, Mayo class 1C, 1D, 1E에 해당하는 환자, PRO-PKD 점수가 6 이상인 환자로 정의했다.
총 768명을 분석한 결과, 빠른 진행을 보이는 환자는 426명(55.5%)이었고, 이 중 Mayo class 1C, 1D, 1E인 환자가 206명, eGFR이 연간 5 mL/min/1.73㎡ 이상 감소하는 환자가 195명이었다. 빠른 진행군은 느린 진행군(slow progressor)에 비해 연령이 낮았고, 남성이 더 많았으며, BMI도 더 높았다. 또한 고혈압이나 고요산혈증(hyperuricemia)을 동반한 환자가 빠른 진행군에서 더 많았다.
신기능과 관련하여 빠른 진행군에서는 eGFR이 더 낮았고, 요산은 더 높았다. Mayo class에서도 더 중증인 1C, 1D, 1E에 해당하는 환자들이 더 많았다. 유전자 검사 결과, PKD1 단백질 절단형(protein truncating, PT) 변이가 빠른 진행군에서 더 많았고, 신장 합병증과 관련하여 낭종 감염, 낭종 출혈, 단백뇨도 빠른 진행군에서 더 많았다. 예후에 있어서 말기신부전으로 진행하는 환자도 느린 진행에 비해 많았다.
빠른 진행을 정의하는 방법에 따라 예측능을 평가하였더니, historical eGFR 감소가 향후 2년간 eGFR 변화를 가장 잘 예측했고(p=0.001), 1D나 1E인 환자에서는 향후 eGFR 변화를 잘 예측하였으나(p=0.034), Mayo class 1C는 향후 eGFR 변화를 잘 예측하지 못했다(p=0.078).
따라서 historical eGFR 감소가 더 빠른 환자나 Mayo class 1D, 1E인 환자는 향후 eGFR이 더 빠르게 악화될 것으로 예측할 수 있다. Mayo 1C 환자는 총신장부피 뿐 아니라 historical eGFR 감소 속도나 유전형 등 기타 근거를 수집하여 치료여부를 결정해야 할 것으로 보인다.
Impact on Clinical Indicators from Nationwide Registries in Patients with ADPKD
연자 Satoru Muto 교수 준텐도의대
일본 ADPKD 난치병 지정 현황
일본에서는 2015년부터 난치병에 대한 의료 지원이 시작되었고, 현재 338개 질환을 난치병으로 지정하여 중증도 분류에 따라 의료비를 국가에서 보조해주고 있다. ADPKD도 이에 해당하여 많은 환자들이 국가 지원을 통해 tolvaptan으로 치료하고 있다. 2015-2016년에 처음으로 ADPKD 환자 중 중증도 기준에 해당되어 난치병으로 국가 지원을 받은 환자가 3,768명이었고, 2017년에 등록된 환자는 2,085명이었다.
ADPKD 환자에서 고혈압 치료
고혈압을 동반한 ADPKD 환자에서 고혈압 치료는 신기능 악화를 늦추는 근본적인 치료이다. 따라서 일본 PKD 가이드라인에서는 고혈압 치료를 권고하고 있다. 2015-2016년 및 2017년에 난치병으로 등록된 ADPKD 환자 중 90% 이상이 고혈압 치료를 받았다. 연령에 따라 분류해 보면, 2015-2016년에 신규 등록한 35세 미만 환자 중 일부는 고혈압 치료가 필요함에도 불구하고 치료받지 않았지만, PKD 가이드라인이 개정된 이후 2017년에는 고혈압 치료를 받은 환자가 증가했다.
ADPKD 난치병 지정 이후 Tolvaptan 사용 증가
일본 PKD 가이드라인에서는 2014년부터 여러 근거들이 쌓이면서 ADPKD 치료에서 tolvaptan 사용에 대한 권고등급이 지속적으로 올라가고 있다. 그러한 근거 중 하나가 실제 tolvaptan 처방 현황을 조사한 것이다. 2015-2016년에는 난치병으로 등록된 ADPKD 환자 중 13.2%에서만 tolvaptan이 처방되었는데, 2017년에는 60% 이상의 환자가 tolvaptan을 처방받았다.
이는 난치병 지정으로 인한 국가 지원 이후 50% 정도의 환자들이 치료를 더 선택하게 되었다는 것을 알 수 있다. 75세 이상의 고령 환자의 경우 2015-2016년에는 13.5%에서만 tolvaptan으로 치료했지만, 1년 후에는 40.7%로 tolvaptan 사용이 증가했다. 신기능이나 연령, 성별에 관계없이 난치병 지정으로 인한 국가 지원이 ADPKD 환자 치료에 큰 동기부여가 된다.
또한 일본 투석 환자 중 ADPKD 환자의 비율도 2014년 2.7%에서 2020년 2.3%로 감소하여 tolvaptan 투여를 통해 ADPKD 환자가 말기신부전에 도달하는 비율이 줄어든 것을 알 수 있다<그림 1>. 결과적으로 ADPKD의 난치병 지정으로 tolvaptan 투여가 증가함에 따라 말기신부전에 도달하는 환자를 줄일 수 있으므로 국가적인 지원이 ADPKD 환자 치료에 많은 도움이 되고 있다.
Genetic Study of ADPKD and Cystic Disease
연자 김예림 교수 계명의대
ADPKD 환자에서 유전자 분석의 필요성
유전성 낭성신질환은 유전자 변이로 신장 낭종이 발생하는 질환으로 ADPKD가 대부분이고 그중에서도 전형적인 ADPKD가 많은 부분을 차지하고 있다. 그러나 ADPKD 외 낭종을 동반하는 유전질환들이 다양하게 있으므로 이러한 질환들을 진단할 때 영상검사를 가장 먼저 실시하지만, 간혹 명확하게 감별되지 않는 상황에서는 유전자 검사가 중요한 역할을 할 수 있다.
PKD 환자들의 유전자 이상을 확인해보면, PKD1 변이가 70% 이상으로 가장 많고, PKD2 변이는 10%이고, 20%의 환자에서는 유전자 변이가 발견되지 않았다. 유전자 변이 유형에 따라 말기신부전이나 사망으로 진행하는 예후가 달라지기 때문에 유전자 변이를 확인하는 것이 중요하다.
특히, 임상적으로 ADPKD가 의심되지만 특별한 가족력이 없거나, 영상검사에서 불명확한 경우에는 유전자 검사로 확인할 필요가 있다.
한국 ADPKD 코호트 연구
2019-2022년까지 한국 ADPKD 환자들을 대상으로 11개의 의료기관에서 유전 코호트 연구를 진행했다. 대상 환자는 전형적인 ADPKD 환자가 가장 많았고, 일부 비전형적인 ADPKD 환자와 소아 환자도 포함됐다. 비조영증강 신장 CT (non-enhanced kidney CT)를 통해 총신장부피와 총간부피(total liver volume, TLV)를 측정했고, 모든 환자에서 유전자 분석을 시행했다.
연구 결과, 총 751명의 성인 환자들 중 전형적인 ADPKD 환자가 77.2%, 비전형적인 ADPKD 환자가 22.8%였다. 환자들의 평균 연령은 약 46세였고, eGFR은 76 mL/min/1.73㎡ 정도로 CKD 1, 2기에 해당하는 환자들이 가장 많았다. HtTKV는 1,161 mL/m, HtTLV는 1,460 mL/m이었다. 전형적인 ADPKD군에서 Mayo class 1B나 1C가 가장 많았고, 비전형적인 군에서는 lopsided type과 bilateral cysts with atrophic kidney가 가장 많았다.
유전자 분석 결과, 전형적인 ADPKD군의 62.3%에서 유전자 변이가 있었고, 그 중 PKD1이 가장 많았다. 비전형적인 PKD군에서는 41.8%에서 유전자 변이가 있었고, 그 중 PKD1이 가장 많았지만, 미확인 변이(variant unknown significance, VUS)나 변이가 발견되지 않은 환자가 전형적인 ADPKD군에 비해 많았다.
PKD1, 2 외 다른 유전자 변이로는 전형적인 ADPKD군에서는 콜라겐과 관련된 변이, tuberous sclerosis complex 1, 2, HNF1B, 볼프람증후군(Wolfram syndrome, WFS), AVP가 있었고, 비전형적인 ADPKD군에서는 GANAB, 콜라겐과 관련된 변이들이 있었다.
소아 환자 총 73명에서 유전자 변이 검출률은 58.3%였고 PKD1이 가장 많았지만, 그 외 검출되지 않은 비율도 높았고, PKD1, 2외 기타 변이(HNF1β, PAX2, PKHD1, NPHP3) 비율이 높았다. 혈뇨나 단백뇨, 고요산혈증, 결석, 낭종 감염은 유전자 변이 유형에 따라 큰 차이가 없었지만, 신장 부피는 Mayo class 1E로 갈수록 PKD1 PT 변이가 차지하는 비율이 높았다.
Clinical Genetics in PKD
연자 Akinari Sekine 교수 도라노몬병원
ADPKD 환자에서 유전자 검사
일본의 ADPKD 진단 기준은 가족력이 있을 경우와 없을 경우로 구분되는데, 기본적으로 CT나 MRI 검사를 통해 신장에 낭종이 5개 이상인 경우 ADPKD로 진단한다. 가족력이 있을 경우에는 진단하기 쉽지만, 가족력이 불분명할 경우에는 유전자 검사가 필요한 환자가 있다. 도라노몬병원과 도쿄의과대학이 공동연구한 결과에 따르면, 가족력이 불분명한 PKD 환자들에서 유전자 검사 결과 PKD1, 2 변이가 없는 경우가 40% 정도였다.
PKD1, 2 변이가 없는 환자 중 상염색체열성 다낭신장병(autosomal recessive PKD, ARPKD), 신장황폐증(nephronophthisis) 등이 있었다. 신장황폐증은 ADPKD와 유사해 보이지만, 신기능은 빠르게 악화되고, 신장은 오히려 위축되기도 한다.
또한 PKD1 절단형, PKD1 비절단형(non-truncating), PKD2 등 PKD 유전자 변이에 따라 신장 예후도 달라진다. 유럽의 tolvaptan 투여 기준에서는 PRO-PKD 점수를 적용하는데, PKD1, 2 변이도 점수화하여 고려 대상이 되고 있다. 따라서 ADPKD에서 유전자 검사는 진단뿐만 아니라 예후를 예측하는 중요한 요인이라고 할 수 있다.
도라노몬병원에서 tolvaptan을 투여하고 있는 환자 중 유전자 검사를 시행한 ADPKD 환자들을 대상으로 유전자 변이에 따른 tolvaptan 투여 전후의 신기능을 평가했다. PKD1 절단형, PKD1 비절단형, PKD2, PKD1, 2 변이가 없는 환자로 나누어 평가했는데, 변이가 있는 환자에서는 모두 tolvaptan 투여 후 신기능 저하가 개선되었다.
PKD1, 2 변이가 없는 비전형적인 환자에서는 tolvaptan 투여에 따른 신기능 개선 효과가 없었는데, 이 경우 실제로는 ADPKD 환자가 아닐 수도 있다는 점을 고려해야 한다. 유전자 검사는 비용 등의 문제로 인해 모든 환자에게 적용하기는 어렵고, 유전자 변이가 있더라도 반드시 질환으로 연결되는지는 알 수 없다.
따라서 가족력이 확실하지 않는 비전형적인 환자에서 진단 및 예후 예측을 위해 유전자 분석을 하는 것이 중요하다.
How to Use Tolvaptan in ADPKD
연자 Shinya Nakatani 교수 오사카공립의대
Tolvaptan의 용량의존적 효과
ADPKD는 세뇨관 세포 내 cAMP가 증가하여 세포가 증식하게 되고 체액이 분비되어 낭종이 생성, 증식되는 기전으로 진행한다. Tolvaptan은 ADPKD 환자의 신기능 저하 진행을 지연시키는 치료제로, vasopressin V2 수용체에 작용하여 cAMP에 의한 세포 증식과 체액 분비를 억제한다. TEMPO 3:4 연구, REPRISE 연구를 통해 tolvaptan이 ADPKD의 진행을 억제시키는 것이 입증되었는데, tolvaptan은 투여 용량이 증가할수록 세포 증식 억제 효과도 증가한다.
동물 모델을 이용한 연구 결과, tolvaptan의 농도를 높일수록 낭포 크기가 작아지고, 이로 인해 신장 크기도 줄어들었다<그림 2>. 또한 TEMPO 3:4 사후분석 결과에서도 tolvaptan의 용량이 증가할수록 환자의 eGFR 저하 속도가 줄었다. 따라서 ADPKD 환자에서 tolvaptan의 효과는 용량 의존적이므로 가능한 최고 용량인 120 mg으로 사용하는 것이 효과가 더 우수하다고 할 수 있겠다.
Tolvaptan 고용량 투여 시 다뇨 개선 방안
Tolvaptan은 최고 용량인 120 mg을 투여하는 것이 효과가 가장 우수하지만 고용량에서는 다뇨가 나타날 수도 있고, 일부 환자에서는 다뇨로 인해 tolvaptan을 중단하는 경우도 있다. 이러한 환자에서는 tolvaptan 용량을 조절하여 다뇨를 개선할 수 있다. Tolvaptan은 일반적으로 60 mg에서 시작하지만, 다뇨 등이 있는 환자에서는 절반인 30 mg에서 시작하고 적은 용량 단위로 증량하는 것이 좋다. 특히 젊고 신기능이 좋은 ADPKD 환자에서는 다뇨가 발생할 수 있으므로 저용량으로 시도하는 것을 권고한다.
Tolvaptan 용량을 조절하는 것 외에 thiazide계 이뇨제를 병용하여 다뇨를 개선할 수 있다. Thiazide계 이뇨제는 NaCl 공동수송체를 차단해 수분 재흡수를 통해 소변량을 줄이는 효과가 있다.
이와 관련하여 2022년에 tolvaptan을 투여하고 있는 ADPKD 환자(eGFR 55±11 mL/min/1.73㎡) 13명을 대상으로 thiazide계 이뇨제를 병용 후 소변량을 평가한 연구 결과가 발표되었다. Tolvaptan에 위약을 병용한 기간에는 소변량이 6.9 L였던 반면, hydrochlorothiazide를 병용한 기간에는 소변량이 5.1 L 정도로 약 1.8 L 감소했다.
또한 vasopressin 대리 표지자인 copeptin 농도를 측정하여 hydrochlorothiazide 병용 후에도 tolvaptan의 효과가 줄어들지 않은 것도 확인했다. 추가적으로 tolvaptan과 hydrochlorothiazide를 병용한 경우 낭포의 수도 줄어든 것으로 나타나 향후 ADPKD 치료 옵션의 하나가 될 것으로 생각된다.
Real Case_Clinical Experience of Tolvaptan Based on Long-Term Use and Dose Dependent Effect
연자 김용철 교수 서울의대
ADPKD 환자에서 Tolvaptan 사용 현황
서울대병원에서 진료하는 ADPKD 환자는 현재 1,400명 이상이고 그 중 빠른 진행을 보이는 환자가 400-500명 정도이다. Tolvaptan의 국내 요양급여 기준은 18세 이상 성인에서 eGFR 30-90 mL/min/1.73㎡에 투여를 시작할 수 있고, 빠른 진행을 보이는 환자는 Mayo class 1C, 1D, 1E 단계부터 적용된다.
또한 2023년 1월 1일부터 희귀난치성 질환으로 지정되어 현재 환자 부담은 10% 정도로 낮다. 처음 18개월까지는 환자가 매월 병원에 내원하고 이후부터는 3개월마다 내원하면 된다. 가이드라인에 따라 일반적인 tolvaptan 투여 프로토콜은 45/15 mg (총 60 mg) 분할용량으로 시작하여 1주마다 증량하여 90-120 mg까지 증량할 수 있다.
환자가 고령이거나 수분 섭취가 어렵고 배뇨를 자주 못하는 경우 저용량으로 시작하여 서서히 증량한다. Tolvaptan은 비교적 젊은 환자에서 사용하고 있는데, 간기능이 악화된 환자(LFT 수치 상승)에서는 LFT 수치에 따라 tolvaptan 투여 중단 및 용량을 감량하여 사용한다.
실제 임상에서 Tolvaptan 사용 증례
44세 여성 환자로 PKD1 PT Mayo class 1C로 tolvaptan 투여 전 CT에서 신장 부피가 매우 컸다. Tolvaptan 60 mg으로 시작하여 120 mg까지 증량했고, 환자의 신기능이 안정적으로 유지되면서 신장 부피도 줄었다.
37세 남성 환자로 BMI가 30 kg/m²이상인 비만이었고, Mayo class 1E이면서 신장 부피가 매우 컸다. 이 환자는 tolvaptan 120 mg을 고정용량으로 투여했는데, 신기능이 불안정하여 용량 감량과 증량을 반복했다. 이 환자와 같이 비만인 경우 tolvaptan 투여와 함께 비만수술(bariatric surgery)과 같은 비만 치료를 병행하는 것도 고려해 볼 필요가 있다고 생각한다.
Discussion
Panel: 정연순 교수(고신의대), 송영림 교수(한림의대)
박혜인 : 일본에서는 tolvaptan을 120 mg까지 증량하여 투여하는 환자 비율이 어느 정도인지요?
Shinya Nakatani: 일본에서 tolvaptan을 120 mg까지 사용하는 환자는 전체의 50% 정도인데 과거에 비해 점차 증가하고 있는 추세입니다.
정연순: 고령 환자에서의 tolvaptan 사용 현황은 어떠한지요?
Satoru Muto: 현재 ADPKD 환자의 근본적인 치료약은 tolvaptan이 유일합니다. ADPKD는 연령과 관계없이 희귀난치성 질환에 해당하므로 의사의 지침에 따라 고령 환자에서의 투여도 확대되는 추세입니다.
Ken Tsuchiya: 일본에서는 80세 고령에서도 tolvaptan을 투여하고 있습니다.
송영림: 고령 환자는 다뇨로 인해 삶의 질이 떨어질 수 있습니다. 그러나 tolvaptan 투여로 투석을 늦출 수 있는 이점이 있으므로 환자와 충분히 상의하고 시작합니다. 65세 이상의 환자 중 신장 부피가 커서 복부 불편감을 많이 호소했는데, tolvaptan 투여 후 복부 팽만감이 개선되어 현재 70세 정도에서도 계속 투여하고 있는 case가 있습니다.
Ken Tsuchiya: 신기능이 저하된 환자에게 tolvaptan 7.5 mg 또는 30 mg의 매우 저용량을 투여하는 경우가 있다고 하셨는데 어떻습니까?
Shinya Nakatani: 제 생각에는 낭포 크기 등을 고려한다면 30 mg 정도가 괜찮을 것 같습니다. 일반적으로는 tolvaptan 용량을 120 mg까지 증량하는 것이 바람직합니다. 그러나 간혹 저용량에서도 신장 부피나 신기능이 유지되는 환자도 있습니다. 미국, 유럽과 달리 한국과 일본의 경우 체격이 작기 때문에 용량이 적다고 반드시 효과가 적은 것은 아니라고 생각합니다. 환자의 생활습관에 따라 효과는 달라질 수도 있으므로 환자와 상의하면서 지속적으로 투여할 수 있도록 하는 것이 더 중요합니다.
Ken Tsuchiya: 치료 효과가 없는 환자도 있는지요?
Akinari Sekine: 실제로 신장 부피는 커지지만 신기능 저하는 억제할 수 있는 환자가 있습니다. 그러나 신장 부피와 신기능 모두 개선되지 않는다면 유전자 분석을 통해 실제로 ADPKD가 맞는지 확인해야 하고, 그 외 고혈압이나 당뇨병 등 신기능을 악화시키는 요인은 없는지 고려해야 합니다.
김용철: 올해 한국은 여름에 매우 무더웠는데, 일본도 굉장히 더운 나라로 알고 있습니다. 여름과 같은 계절에 따라 특별히 tolvaptan 용량을 줄이거나 조절하는지요?
Satoru Muto: 여름의 경우 오히려 수분섭취에 대한 욕구가 많아 이뇨에 대해 부담이 없는 환자가 꽤 많습니다. 개인에 따라서 다르지만 겨울이 되어 추우면 수분섭취가 더 어려운 환자도 있기 때문에 개인차가 있는 것 같습니다. 일본에서는 특별히 계절에 따라 tolvaptan 용량을 조절하지는 않지만, 계절이 바뀌는 시기에 신기능 저하가 안 좋은 경우가 꽤 많기 때문에 이러한 측면을 포함하여 고려할 수 있습니다.
오윤규: 현재 환자 코호트를 구성하여 유전자를 분석하는 연구를 하고 있는 중입니다. 아직 환자를 모으고 있는 상황인데 향후 유전자형에 따라 tolvaptan의 효과를 평가할 수 있는 연구도 이루어져야 될 것 같습니다. 일본과 함께 환자들의 유전자를 수집하거나 돌연변이에 대한 연구를 진행하는 것도 좋을 것 같습니다.
Satoru Muto: 일본에서는 이전에 레지스트리 연구를 실시한 경우가 있습니다. 그러나 추적 관찰 기간이 3년이라는 짧은 기간이어서 평가하기가 쉽지 않았습니다. 현재는 평가 기간을 10년 장기간으로 설정하여 실시하고 있습니다. 지난 레지스트리 연구에서는 ADPKD 환자만 대상으로 실시했지만 이번에는 ARPKD 환자도 상당수 포함시켰습니다. 이러한 경우 유전자 분석이 필수적인데, 향후 ADPKD 환자의 유전자 검사에 보험급여가 적용된다면 ADPKD 진단 및 치료에 대한 방향이 상당히 변할 것 같습니다.
오윤규: 수준 높은 강의와 지견을 나눠 주신 일본 및 한국 교수님들께 감사드립니다. 앞으로도 지속적으로 교류하면서 ADPKD 치료에 더 많은 발전이 있기를 바라겠습니다.