최근 대한결핵및호흡기학회 주최로 ‘KATRDIC 2023’ 국제학술대회가 개최됐다. 이번 학술대회의 Satellite Symposium에서 임성용 교수(강북삼성병원)를 좌장으로 하여 Omar S Usmani 교수(Imperial College London)의 “Effect of Single-Inhaler Extrafine Beclometasone/Formoterol/Glycopyrronium pMDI” 강연이 있었다. 본지에서는 이날의 강연 내용을 요약·정리했다. |
연자 Omar S Usmani 교수(Imperial College London)
소기도는 내경 2 ㎜ 미만인 기도로 정의되며, 여기에 병변이 있을 경우 소기도 질환이라고 한다. 천식은 대기도와 소기도 모두에서 관찰되는 기도 전체의 만성적인 염증 질환이다.
또한 GOLD 지침에서 명시하듯이 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive lung disease, COPD)은 명확히 소기도 질환이다. COPD 환자는 소기도에 만성 염증이 생기면 손상과 복구를 반복하면서 반흔조직을 형성한다. 이는 소기도의 구조적 변화를 일으켜 점차 좁아지면서 폐의 과팽창을 야기하여 폐활량 감소와 호흡곤란 등 증상 악화로 이어진다.
이러한 일련의 과정은 기류 제한에 주요한 영향을 미치는 소기도에서부터 비롯된다. 선행 연구에서 폐생검 및 사후 폐 조직검사를 통해 정상인과 비교하여 천식 및 COPD 환자 소기도의 구조적 차이를 확인한 바 있다.
이러한 맥락에서 천식과 COPD 모두에서 소기도 질환에 주목하고 있으며, 소기도가 대기도보다 호흡곤란에 더 많이 관여한다는 대다수 연구가 진행 중이다.
소기도 질환의 표현형
천식에서 소기도 질환의 표현형(phenotype)은 임상적으로 단일 지표가 아닌 폐기능검사, 체적변동기록기(body plethysmography), 충격진동측정, 다중 호흡질소 세척검사 등의 생리학적 검사의 복합적인 조합으로 평가할 수 있다. ATLANTIS 연구에서 천식 환자를 대상으로 소기도 질환의 표현형을 분석한 결과 중증뿐 아니라 경증에서도 기류 제한이 나타난다는 사실을 관찰했다(Postma D et al. Lancet Repir Med 2019). 또한 1년 간의 전향적 분석에서 소기도 질환과 천식 악화가 유의하게 연관되어 있음을 밝혔다. 이는 천식 환자에서 기류 제한을 고려한 강도있는 치료가 필요함을 시사한다.
약물 입자 크기와 흡입기
에어로졸 형태의 약물이 폐에 침착하기 위해서는 약물입자 크기, 흡입 방법, 흡입기 종류에 영향을 받는데 약물이 충분히 폐에 침착하기 위해서는 이 3가지 요소들이 조화를 이루어야 한다. 흡입된 약물이 폐의 어느 위치까지 전달될지는 약물 입자 크기에 의해 결정된다. 약물 입자가 작을수록 폐 침착 및 폐 침투의 개선과 균일한 분포가 가능하다. 반면, 6 μm 이상의 큰 약물 입자는 폐 침착과 대기도 및 소기도로의 침투가 적고 약물의 응집이 생겨 폐기도에 불균일하게 분포하게 된다.
세계천식기구(GINA) 2022년 가이드라인에서는 2개의 치료트랙을 제시하면서 ICS (inhaled corticosteroid)/formoterol 요법 중심의 맞춤치료 전략을 강조했다. 천식 환자는 기도 전체에 약물이 도달하는 것이 중요하다는 점을 감안하여 extrafine ICS/LABA (long acting beta 2 agonist) 흡입기(포스터®)의 적용을 고려해 볼 수 있다. 건조분말흡입기(dry powder inhaler, DPI) 사용 시 COPD 환자는 폐확장과 함께, 빠른 호흡 속도로 인해 호흡 근육에 에너지를 전달하는 것이 불충분하여 DPI 사용에 어려움을 겪을 수 있다.
STORM 연구에서는 extrafine 3제 정량분무식 흡입기(pressured metered dose inhaler, pMDI; 트림보우®) 사용 후 non-extrafine 흡입기에 비해 향상된 총 폐 침착(total lung deposition, TLD)과 침투지수(penetration index; 중앙기도/말초기도 분포비)를 시각적으로 확인했다(Usmani et al. JAMPDD 2021).
대기도 및 소기도를 적절하게 표적화하기 위해서는 침투지수가 0.5로 낮고 일관적으로 나타나는 것이 바람직하다는 점을 고려해 볼 때 extrafine 3제 pMDI는 기도 전체 치료에 최적화되도록 과학적으로 설계된 흡입기이다<그림 1>.
COPD 환자에서 Extrafine 3제요법의 임상연구
COPD 환자를 대상으로 ICS/LABA/LAMA (long acting muscarine antagonist) 3제요법군과 ICS/LABA 2제요법군의 효과 및 안전성을 비교한 TRILOGY 연구에서는 beclometasone+formoterol+glycopyrronium 3제요법군이 beclometasone+formoterol 2제요법군에 비해 연간 중등도 이상의 급성 악화 빈도를 약 1/4 가량 낮췄다(rate ratio, 0.773; 95% CI 0.647−0.924; p=0.005) (Singh et al. Lancet 2016).
또한, 전년도 1회 이상의 급성 악화를 보인 환자를 대상으로 한 TRINITY 연구에서 extrafine 3제 pMDI(트림보우®)는 tiotropium의 LAMA 단독치료보다 폐기능과 삶의 질을 향상시키고, 급성 악화를 감소시킴을 보고했다(rate ratio, 0.80 ; 95% CI 0·69-0·92; p=0.0025) (Singh et al. Lancet 2017). 주목할 점은 하위군 분석에서 extrafine 3제 pMDI가 큰 입자의 LAMA를 포함한 3제 DPI보다 급성 악화를 28% 가량 낮췄다는 것이다.
천식 환자에서 Extrafine 3제요법의 임상연구
폐활량측정으로 FEV1 <80%이고 FEV1/FVC <0.7이면 기류 제한을 시사하는데, 천식 환자는 종종 지속적 기류 제한(persistent airflow limitation, PAL)을 동반한다. TRIMARAN 및 TRIGGER 연구에서는 ICS/LABA 표준요법의 중간용량 또는 고용량으로 조절되지 않는 step 4 또는 5의 중증 천식 환자들에게 extrafine 3제 pMDI 사용 시 지속적인 기류 제한의 악화를 막았다(Singh et al. Eur Resp J 2020).
이는 중증 환자에서 extrafine 3제요법의 임상적인 중요성을 나타낸다. 후속 연구에서도 중증 천식 환자에서 extrafine 3제 pMDI의 폐기능 정상화와 지속적인 기류 제한의 유의한 개선을 확인했다(Virchow et al. Abstract ATS 2022).
Extrafine 3제 pMDI가 특히 겨울에 중증 악화를 20% 감소시켜 계절 변동에 따른 악화에 효과적이라는 흥미로운 연구 결과도 보고됐다(Papi et al. J Allergy Clin Immunol 2021).
LAMA의 작용 및 Extrafine ICS/LABA/LAMA 3제요법
LAMA는 기관지확장을 유도하고, 기도 평활근에서 아세틸콜린 분비를 억제하여 과다한 점액 분비를 감소시키고 기도 염증 반응을 조절한다<그림 2>.
LAMA가 병태생리학적 및 임상적으로 천식 환자에서 도움이 되는 약제로 부각되면서 ICS/LABA를 추가한 3제 요법에 대한 관심도 높다. 지난 십여 년 동안 대규모 연구를 통해 LAMA를 포함한 3제요법은 ICS/LABA로 잘 조절되지 않고 급성 악화가 발생하는 환자에서 폐기능을 향상시키고 급성 악화 위험을 줄인다는 점을 입증했다.
요컨대, extrafine 3제 pMDI (트림보우®)는 소기도에 효율적으로 도달할 수 있어 기도 전체를 표적으로 하는 치료에 최적화되어 있다. 지속적인 기류 제한 악화의 억제 및 계절적 변동에 따른 악화의 유의한 개선 등 누적된 임상 결과가 이를 뒷받침한다.
Q&A
Q: 생물학적제제와 비교해 볼 때, extrafine 3제 pMDI의 장점은 무엇이라고 생각하십니까?
A: 생물학적제제는 워낙 고가이고, 국가별로 투여 과정이 달라 투여가 까다로운 면이 있습니다. 1년 전 오스트레일리아에서 수행된 연구에 의하면 중증의 천식 환자 중 40%는 생물학적제제를 제대로 투여받지 못했다는 보고가 있었습니다.
또다른 연구에서는 디지털 모니터링 적용을 통해 실제로 약 25%의 환자가 생물학적제제로의 전환을 중단할 수 있다는 것을 보여주기도 했습니다. 스페인의 천식, COPD 전문가들은 Delphi 합의안에서 소기도 질환의 평가 도구가 없더라도 경미한 천식 환자에게 2제 또는 3제요법을 제공하는데 최종 합의했습니다(85%) (J Asthma. 2023).
소기도의 스펙트럼은 호흡기 질환 전반에 걸쳐서 나타나는 표현형이라고 볼 때, 기도 전체를 표적하는 것은 extrafine 3제 pMDI의 장점이며, 생물학적제제 대비 더 나은 복약순응도를 기대할 수 있습니다.
Q: 흡입기 사용 숙련도가 낮은 노인 환자의 흡입기 선택에 있어서 주의해야 할 점은 무엇입니까?
A: 환자가 특정 흡입 약물을 처방받는 경우 흡입기 종류와 흡입기에 의해 만들어지는 약물 입자 크기가 이미 결정되기 때문에 효과적으로 약물을 폐로 전달하기 위해서는 정확한 흡입기 사용 교육을 시행하는 것이 가장 중요합니다. 중증의 COPD 환자나 노인 환자들은 호흡 부하가 약간 더 높고, 호흡 근육이 약합니다. 골다공증이나 심부전을 동반하기도 합니다.
따라서 DPI를 사용하기에는 강하고 빠르게 들이 마시는데 필요한 절대적인 에너지가 부족할 수 있습니다. 그래서 많은 노인 환자에서 약물이 목으로만 전달되고 폐로 들어가지 않습니다. 실제로 일본에서 노인 환자를 대상으로 한 조사에서 호기 흐름 때문에 DPI 사용 능력이 저하되었음을 관찰하였고, 기침으로 인해 흡입을 못하는 경우, 약물이 목으로만 들어가게 된다는 보고가 있었습니다.
Q: pMDI를 효율적으로 사용하기 위한 팁이 있다면 알려주십시오.
A: 약물 효과를 극대화 시키기 위해서는 흡입기 종류에 따라 사용법을 정확하게 교육하고 제대로 사용하는지 확인하는 것이 반드시 필요합니다. pMDI를 흡입보조기구인 스페이서(spacer)와 함께 사용 시 주의해야 할 점은 매우 천천히 깊게 호흡해야 한다는 것입니다. 마치 부드러운 빨대를 통해 숨을 들이 마시듯이 스페이서를 통해 에어로졸을 흡입하는 것을 상상해 보시기 바랍니다. 또는 턱을 약간 치켜 들고 흡입하도록 합니다. 턱을 들어 올리면 약물이 폐로 더 잘 들어갑니다.