당뇨병전단계 환자의 심혈관질환 위험

우선 류 교수는 Diabetes Fact Sheet in Korea 2020의 내용을 인용, "국내 30세 이상 인구의 공복혈당장애(IFG) 유병률은 26.9%로 4명 중 1명 수준이다. 특히 Dyslipidemia Fact Sheet in Korea 2022에서는 당뇨병전단계 환자 중 50.3%가 이상지질혈증을 동반하고 있는 것으로 나타났고, 당뇨병전단계 수준의 당화혈색소(A1C)에서도 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 위험이 시간이 갈수록 증가하는 경향을 보인다"며 당뇨병전단계 환자에 대한 적극적인 관리의 필요성을 강조했다.

스타틴의 NODM 위험

그런 한편 스타틴으로 인한 신규 당뇨병 발생(NODM) 위험은 고려해야할 사항으로 꼽았다. 스타틴의 NODM 위험은 JUPITER 연구(NEJM. 2008)에서 처음으로 보고됐다. 연구에서는 로수바스타틴이 NODM 위험을 25% 유의하게 높인 것으로 보고됐다. 또 JUPITER 연구 발표 후 진행된 메타분석에서도 스타틴의 NODM 위험이 확인됐다(Lancet. 2010). 류 교수는 "이런 근거들을 기반으로 미국식품의약국(FDA)은 2012년 스타틴이 혈당 및 A1C를 높일 수 있다는 내용을 안전성서한에 명시했다"며 스타틴의 NODM 위험에 대해 정리했다.

피타바스타틴의 NODM 안전성

스타틴의 NODM 위험 대한 근거들이 제시되고 있는 가운데 류 교수는 피타바스타틴(제품명 리바로)은 NODM 관련 안전성을 확인했다고 강조했다. 류 교수는 "2022년 Cardiovascular Diabetology에 발표된 검토논문에서는 당뇨병 고위험군, 당뇨병전단계, 대사증후군 환자에 대한 최선의 선택으로 피타바스타틴을 제시했다. 이와 함께 당뇨병이 있거나 당뇨병 위험이 있는 환자에서는 피타바스타틴 + 에제티미브 벙용요법을 권고했다"고 전제했다.

이에 관련된 근거로는 우선 국내 급성 심근경색증 환자를 대상으로 한 연구를 소개했다. 이 연구에서는 피타바스타틴(2~4mg), 아토르바스타틴(10~20mg), 로수바스타틴(5~10mg)의 NODM 발생률이 각각 3.0%, 8.4%, 10.4%로 나타났다(P=0.001)(Am J Cardiol. 2018). 또 10개의 리얼월드 데이터베이스를 대상으로 한 다기관 회귀 관찰 비교 연구에서도 피타바스타틴 2~4mg, 아토르바스타틴 10~80mg, 로수바스타틴 5~20mg을 180일 이상 투여받은 환자(당뇨병 병력이 없거나 A1C가 5.7% 이상)의 NODM 발생률은 피타바스타틴군이 아토르바스타틴군과 로수바스타틴군 대비 28% 낮았다(HR 0.72, 95% CI 0.59-0.87). 약물별 비교에서는 피타바스타틴은 아토르바스타틴 대비 31%(HR 0.69, 95% CI, 0.54-0.88), 로수바스타틴 대비 26%(HR 0.74, 95% CI, 0.55-0.99) 낮은 것으로 확인됐다.

피타바스타틴, 심혈관 2차예방 효과

이와 함께 REAL-CAD 연구(Circulation.2018)에서는 피타바스타틴의 심혈관질환 2차예방 효과도 확인됐다. 류 교수는 "2018년 미국심장학회·미국심장협회(ACC·AHA) 가이드라인에서 REAL-CAD 연구를 근거로 피타바스타틴을 동아시아 환자의 심혈관사건 2차예방에 권고했다"고 부연했다.

REAL-CAD 연구에서는 안정형 관상동맥질환 환자를 대상으로 피타바스타틴 4mg과 피타바스타틴 1mg을 비교한 결과 5년 시점 심혈관 사망, 심근경색증, 허혈성 뇌졸중, 불안정 협심증 등 종합 심혈관사건 발생률이 피타바스타틴 4mg군에서 피타바스타틴 1mg군보다 19% 낮았다(HR 0.81, 95% CI, 0.69-0.95, P=0.01).

추가적으로 3년시점 LDL-C는 피타바스타틴 4mg군에서 87.7mg/dL에서 76.6mg/dL로 감소했고, 피타바스타틴 1mg군에서 88.1mg/dL에서 91.0mg/dL로 변화했다. 중성지방은 각각 127.1mg/dL에서 114.5mg/dL로, 125.4mg/dL에서 121.5mg/dL로 변해 용량에 따른 차이가 확인됐다.

특히 hs-CRP의 경우 피타바스타틴 1mg군은 베이스라인의 0.59mg/L가 유지됐지만, 피타바스타틴 4mg 전환군에서는 0.57mg/L에서 0.49mg/L로 감소됐다. 한편 NODM을 포함한 다른 부작용은 양군 유의한 차이가 없었다.

REPRIEVE 연구

류 교수는 최근 발표된 REPRIEVE 연구(NEJM. 2023)도 함께 소개했다. REPRIEVE 연구는 다기관 전향적 이중맹검 무작위 대조군 디자인으로, 항바이러스치료를 받고 있으면서 혈관성질환 병력이 없고, 심혈관질환 위험이 낮거나 중간인 HIV 환자들을 대상으로 했다. 1차 종료점은 통합 주요 유해 심혈관사건(MACE, 죽상동맥경화성 사망, 기타 심혈관질환 사망, 비치명적 심근경색증, 불안정 협심증 입원, 관상동맥 및 말초동맥 재관류술)으로 설정했다. 대상 환자들의 평균 연령은 50세, 아시아인 비율은 14.6%였다.

연구결과 피타바스타틴군은 위약군 대비 최초 MACE 발생 위험은 35% 낮았고, 최초 MACE 및 사망 위험은 21% 낮았다. 하위분석에서는 아시아인의 MACE 위험이 피타바스타틴군에서 위약 대비 72% 더 낮은 것으로 나타났다. 안전성 분석에서 NODM 위험은 피타바스타틴군에서 35% 높았지만, 실제 발생률은 피타바스타틴군 5.3%, 위약군 4.0%로 큰 차이가 없었다.

피타바스타틴/에제티미브 전략

강연에서는 피타바스타틴과 에제티미브 병용전략(제품명 리바로젯)의 임상적 혜택도 다뤄졌다. 류 교수는 "한국지질·동맥경화학회 2022년 이상지질혈증 진료지침에서 관상동맥질환 환자는 LDL-C를 55mg/dL 미만, 죽상동맥경화성 뇌졸중 및 일과성뇌허혈발작, 경동맥질환, 말초동맥질환, 복부대동맥류, 당뇨병(10년 이상 또는 주요 위험인자 또는 타깃 장기손상)이 포함된 고위험군에 대해서는 70mg/dL 미만으로 조절할 것을 주문했다"며 강력한 LDL-C 강하 기조를 설명했다.

하지만 이상지질혈증 고위험군에서 스타틴 단독요법으로 목표수치에 도달하기는 쉽지 않다고 지적했다. 류 교수는 "국내 스타틴 치료가 필요한 이상지질혈증 환자 909명을 분석한 연구(J Lipid Atheroscler. 2014)에서 단독요법으로 LDL-C 70mg/dL 미만에 도달한 비율은 아토르바스타틴10mg군 9.3%, 피타바스타틴 2mg군 8%, 로수바스타틴 5mg군 30.8%, 심바스타틴 20mg군 22.2%로 나타났다"며, 병용요법의 임상적 필요성에 무게를 뒀다.

피타바스타틴과 에제티미브 병용요법의 대표적인 근거로는 국내 3상임상을 제시했다. 3상임상에서는 국내 이상지질혈증 고위험 환자 264명을 대상으로 피타바스타틴/에제티미브 복합제와 피타바스타틴 단독요법을 비교했다. 8주 시점 피타바스타틴/에제티미브 2/10mg과 피타바스타틴 2mg의 LDL-C 변화를 비교한 결과 각각 52%, 33% 감소했고, 피타바스타틴/에제티미브 4/10mg과 피타바스타틴 4mg은 각각 54%, 41% 감소한 것으로 나타났다.

당뇨병전단계 환자를 대상으로 한 하위분석에서도 피타바스타틴/에제티미브 2/10mg이 LDL-C를 51%, 피타바스타틴/에제티미브 4/10mg이 61% 감소시킨 것으로 나타나 일관된 효과를 보였다.

게다가 8주 치료 후 단독요법을 병용요법으로 전환해 20주까지 치료한 결과에서도 추가적인 LDL-C 강하가 확인됐다. 피타바스타틴 2mg군의 경우 피타바스타틴/에제티미브 2/10mg으로 전환한 후 90.2mg/dL에서 69.6mg/dL로, 피타바스타틴 4mg군은 피타바스타틴/에제티미브 4/10mg으로 전환한 후 83.1mg/dL에서 66.2mg/dL로 감소됐다. 혈당은 거의 변화가 없었다.

류 교수는 강연의 마지막에서 "피타바스타틴과 피타바스타틴/에제티미브 복합제는 당뇨병전단계 환자를 포함한 한국인 이상지질혈증 환자 치료에서 혈당에 대한 부정적인 영향을 줄인 뛰어난 지질강하 전략이다"고 정리했다.