목표치 하향조정

국내외를 막론하고 이상지질혈증 가이드라인에서 LDL콜레스테롤(LDL-C) 목표치의 하향조정이 계속되고 있다. 북미와 유럽은 물론 우리나라 학회도 심혈관질환 초고위험군 또는 관상동맥질환 동반 이상지질혈증 환자에게 LDL콜레스테롤 55mg/dL 미만조절을 권고하고 있다.

약물치료의 변화

LDL콜레스테롤 목표치의 하향조정은 이상지질혈증 치료 패러다임에 큰 변화를 야기한다. LDL콜레스테롤을 기존과 비교해 더 많이 낮추기 위해서는 더 높은 강도, 그리고 더 많은 수의 약물이 필요하기 때문이다. 즉 LDL콜레스테롤 목표치의 변화는 약물치료의 변화와 불가분의 관계에 있다.

학계에서는 연이어 하향조정되고 있는 LDL콜레스테롤 목표치의 변화로 인해 스타틴 단독보다는 스타틴과 비스타틴계의 병용 쪽으로 무게중심이 옮겨질 가능성이 높다는 목소리가 모이고 있다. 이러한 약물치료의 변화를 전망한 사례는 미국임상내분비학회(AACE)의 이상지질혈증 가이드라인이 대표적이다.

55mg/dL 미만조절하려면···

AACE는 지난 2017년 이상지질혈증 가이드라인에서 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 초고위험군(very high risk)에게 LDL콜레스테롤을 70mg/dL 미만으로 조절하도록 권고한 반면, 새롭게 지정한 극위험군(extreme risk)에게는 더 강력한 목표치를 요구했다. AACE는 초고위험군 위에 극위험군이라는 그룹을 추가하고, 이들에게 55mg/dL 미만까지 LDL콜레스테롤을 낮추라고 주문했다.

고강도 스타틴 & 스타틴+비스타틴계

주목해야 할 대목은 학회가 “ASCVD 극위험군 환자에서 고용량 스타틴 집중치료나 스타틴+에제티미브 또는 PCSK9억제제 병용을 통해 LDL콜레스테롤을 더 낮추고 55mg/dL 미만 목표치에 도달해야 한다”고 설명했다는 점이다. 즉 낮아진 목표치를 달성하기 위한 약물치료 전략으로 고강도 스타틴 단독과 함께 스타틴+비스타틴계의 병용까지 주문한 것이다.

IMPROVE-IT

가이드라인에는 또 한 가지 주목해야 할 언급이 있다. “극위험군의 LDL콜레스테롤 목표치 55mg/dL 미만조절 권고가 IMPROVE-IT 연구결과에 근거하고 있다”는 대목이다. IMPROVE-IT 연구는 콜레스테롤합성억제제 스타틴에 더해지는 콜레스테롤흡수억제제 에제티미브(비스타틴계)의 심혈관질환 임상혜택을 입증한 대표적 사례다. 연구에서 스타틴 + 에제티미브의 병용으로 LDL콜레스테롤을 53mg/dL까지 낮추면서 심혈관사건 상대위험도를 6.4% 유의하게 줄일 수 있었다(hazard ratio 0.936, P=0.016).

실패시 단독증량보다 병용을

물론 가이드라인에서는 LDL콜레스테롤 조절을 위한 1차치료제로 스타틴 단독요법을 권고했다. 하지만 스타틴 불내약성 또는 치료실패의 경우 적용되는 2차치료에서는 다른 변화를 추구하고 있다. 즉 스타틴 단독치료로 목표치 달성에 실패했을 경우, 스타틴 단독을 유지한 상태에서 더블도즈로 증량하는 것보다 비스타틴계 지질치료제와 병용하도록 유도하고 있다. “스타틴 단독으로 목표치를 달성하지 못하는 경우, (스타틴 용량증가보다는) 스타틴에 콜레스테롤흡수억제제·PCSK9억제제 등의 병용을 고려해야 한다”는 설명이다.

이는 바로 약물증량시 고려되는 6%의 법칙(rule of six) 때문이다. 스타틴 더블도즈 증량은 LDL콜레스테롤 감소에 있어 6%가량의 추가혜택에 그친다. 때문에 스타틴 증량보다는 상호보완 기전의 다른 약물을 병용하는 것이 더 효과적이라는 것이다.

AACE는 “스타틴 (단독요법)이 LDL콜레스테롤 저하를 위한 1차선택”이라면서도 “공격적인 스타틴 단독치료에도 불구하고 심혈관질환 1·2차예방과 관련해 잔여 위험이 상당 부분 존재한다”고 밝혔다. 또 “스타틴 불내약성 또는 치료실패 등이 일부 환자에서 스타틴 집중요법을 적용하는데 제한으로 작용한다”고 부연했다. 학회는 이 같은 제한으로 인해 일부 환자에서 LDL콜레스테롤 목표치를 달성하기 위해 다른 지질저하제의 추가 또는 병용이 요구된다”고 언급했다. 더 나아가 이 같은 병용요법의 심혈관 혜택에 관한 근거로 IMPROVE-IT, FOURIER, ODYSSEY 연구 등을 제시했다.

Rule of 6 vs 20% 이상 추가혜택

스타틴으로도 성공적인 지질치료가 힘들거나 불내약성을 보이는 경우에는 이를 대체하거나 힘을 보탤 수 있는 새로운 전략이 필요하다. 이 경우 선택할 수 있는 대안은 두 가지다. △스타틴의 용량을 높이든지 △스타틴에 비스타틴계 지질치료제를 더하는 병용요법을 택하는 것이다.

스타틴 용량을 늘릴 경우에는 ‘rule of 6’ 가설을 고려해야 한다. 반면 스타틴에 에제티미브와 같은 비스타틴계 LDL콜레스테롤조절제를 더할 경우, 추가적으로 20%의 강하효과를 기대할 수 있다는 것이 정설이다. 이에 근거해 AACE 가이드라인에서는 극위험군을 일례로 들어 “고강도 스타틴 치료와 생활요법에도 불구하고 목표치에 도달하지 못하는 경우, 에제티미브나 PCSK9억제제 등을 추가해야 한다”고 권고한 것이다. 한국지질·동맥경화학회 지침에는 “스타틴 제제와 에제티미브를 함께 사용하면 LDL콜레스테롤 추가 강하효과는 약 21~27%로 보고된다”고 언급돼 있다.

New-Onset of Diabetes Mellitus

또 한 가지 고려해야 할 사항은 용량에 비례하는 스타틴의 신규당뇨병발생(NODM, New-Onset of Diabetes Mellitus) 위험이다. 당뇨병 위험 등 용량에 비례하는 부작용 사례는 스타틴 처방 시 주의해야 할 사항 중 하나다. 때문에 당뇨병 발생 고위험군에 해당하는 이상지질혈증 환자의 경우에 중강도 스타틴에 비스타틴계 지질저하제를 더하는 병용전략으로 고강도 스타틴 집중요법을 대체할 수 있을 것이라는 주장이 점차 설득력을 얻고 있다. 즉 스타틴의 용량을 줄여 NODM 위험을 최대한 낮추고 에제티미브와 같이 당뇨병 하위그룹에서도 심혈관 임상혜택을 보여준 비스타틴계 지질저하제를 더해 치료하는 것이 상책이라는 것이다.

에제티미브 권고등급↑

한국지질·동맥경화학회도 이에 근거해 지난해 새롭게 발표한 ‘이상지질혈증 치료지침 제5판’에서 에제티미브 병용을 권고하는 동시에 권고등급을 상향조정했다. 학회는 지침에서 “내약 가능한 최대용량의 스타틴을 사용하더라도 목표 LDL콜레스테롤에 도달하지 못하는 경우 병용요법으로 에제티미브를 사용할 것을 권고한다”며 권고등급 I, 근거수준 B를 부여했다. 권고등급 I은 “근거수준(A)과 편익이 명백하고 진료현장에서 활용도가 높은 권고”를 의미한다. Class IIa가 ‘고려’를 뜻한다면 I은 말그대로 ‘권고’를 한 것이다.

고LDL콜레스테롤혈증↑

스타틴+비스타틴계 지질저하제 병용처방으로 대변되는 이상지질혈증 약물치료의 변화는 국내에서도 관찰된다. 국내에서 이상지질혈증 약물처방 동향을 확인할 수 있는 대표적 사례는 한국지질·동맥경화학회의 팩트시트다. ‘Dyslipidemia Fact Sheets in Korea 2020’을 보면, 우리나라에서 스타틴과 비스타틴계 지질치료제의 병용처방이 늘고 있다는 점을 확인할 수 있다.

2018년 기준으로 20세 이상 성인인구의 고LDL콜레스테롤혈증 유병률은 19.2%로 상승세를 이어가고 있다. 우리나라 전체 성인인구 4명 중 1명에 육박하는 수치다. 특히 고LDL콜레스테롤혈증 유병률이 2013~2018년까지 지속적인 증가세를 보이고 있다.

비스타틴계 처방빈도는?

우리나라 국민의 높은 LDL콜레스테롤 병태가 심각한 보건문제로 자리하면서, LDL콜레스테롤을 낮추기 위한 약물치료 전략에도 변화가 예상된다. 가장 주목을 끄는 대목은 LDL콜레스테롤저하제 병용처방이 증가하며 영역을 확대해가고 있다는 것이다.

팩트시트의 이상지질혈증 치료현황을 보면, 지질저하제의 처방빈도는 스타틴이 91.8%로 여전히 대부분의 이상지질혈증 환자들이 스타틴으로 치료받고 있다. 흥미로운 점은 처방 2순위에 비스타틴계 LDL콜레스테롤저하제 에제티미브가 자리하고 있다는 것이다. 이 약제는 2015년 이래로 처방이 증가하기 시작해 2018년 기준 14.6%의 점유율을 차지하고 있다.

지질치료제 처방의 또 다른 특징은 병용이 늘고 있다는 것이다. 팩트시트에 따르면, 2018년 현재 지질저하제 가운데 병용처방이 이뤄진 경우는 18.6%로 전체의 4분의 1에 해당한다. 단독요법은 80.3%로 여전히 강세이고 3제병용은 1.1%에 그쳤다.

병용요법의 증가는 스타틴과 에제티미브 조합이 견인했다. 팩트시트에서 2제병용의 순위는 2018년 기준 스타틴+에제티미브 조합이 72%로 가장 큰 비중을 차지하고 있다. 스타틴+피브레이트 또는 스타틴+오메가-3지방산 조합과 비교해도 절대적인 우위다. 이는 LDL콜레스테롤 강하 집중요법에 힘이 실리고 있는 현상 때문인 것으로 보인다. 특히 LDL콜레스테롤 조절 목표치가 지속적으로 낮아짐에 따라 보다 강력하면서도 안전한 약물치료 전략을 선택한 결과라고도 볼 수 있다.