- 필라델피아 염색체 양성 급성림프모구백혈병(Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia, Ph+ ALL)은 어떠한 질병이며, 진단 방법은 무엇인가?
급성백혈병은 비정상적인 혈액세포가 과도하게 증식하여 정상적인 적혈구, 백혈구 및 혈소판의 생성이 억제되는 질환이다. 기원 세포에 따라 골수성백혈병과 림프모구백혈병으로 구분되는 백혈병의 진단을 위해서는 골수 검사가 필요하며, 골수에서 미성숙백혈구가 증가되어 있는 경우 진단된다. ALL의 경우 염색체9번과 22번의 전좌로 발생하는 필라델피아 염색체 유무에 따라 필라델피아 양성 또는 음성 ALL로 구분된다. 

- Ph+ ALL의 치료 목표와 치료 과정은 무엇인가?
Ph+ ALL 치료의 목적은 백혈병 세포를 완전히 제거하고 골수의 기능을 정상적으로 회복하여 완전관해를 획득하며, 이 상태를 장기간 유지함으로써 완치에 도달하는 것이다. 항암화학요법이 치료의 근간을 이루며 재발률을 낮추기 위해 조혈모세포이식을 고려할 수도 있다. 필라델피아 염색체는 티로신 키나제 효소를 활성화시켜서 암세포를 성장시키기 때문에, Ph+ ALL의 치료는 티로신 키나제 억제제(TKI)를 사용하여 필라델피아 염색체의 활성을 억제시키는 것이 중요하다. 

- Ph+ ALL의 치료에 TKI가 사용되는 이유는 무엇이며, 최신 치료 경향은 어떠한가? 
TKI가 개발되기 이전 Ph+ ALL의 3년 생존율은 약 15%로 매우 낮았다. 그러나 1세대 TKI인 글리백(이마티닙)이 개발된 후 화학요법과 병용 시 3년 생존율은 약 40%로 치료 성적이 개선되었으며, 최근 Ph+ ALL 1차 치료에 3세대 TKI인 아이클루시그(포나티닙)를 활용한 연구 결과에서는 3년 생존율이 약 70~90%까지 보고되고 있다. 

다변량분석 결과에서 Ph+ ALL 질환인 경우 3개월 이내 완전분자반응(CMR)에 도달하면 , 환자의 전체 생존율(OS)이 유의미하게 향상되는 변수로 확인되었으며, TKI 사용 후 3개월 내 CMR 도달한 환자는 약 57%로 보고되었다. 각 TKI의 반응 결과는 이마티닙 32%, 다사티닙 52%, 포나티닙 74%로 차이가 있었으며 포나티닙 사용 시 OS가 향상되는 것으로 나타났다. 

- Ph+ ALL 치료에서 1, 2세대 TKI의 한계가 있다면 무엇인가? 
1세대 TKI 치료를 받은 Ph+ ALL 환자 중 약 70%에서 질병이 재발하는 것으로 나타났다. 재발한 환자의 약 70%는 유전자 돌연변이를 확인할 수 있었고, 이 중 약 40%에서 T315I 돌연변이가 나타났다. T315I 돌연변이가 발생할 경우 1, 2세대 TKI 는 이를 극복하지 못하고 3세대 TKI 만이 유일하게 효과적으로 작용한다. 현재는 진단 및 치료 중 T315I 돌연변이가 나타나는 경우 3세대 TKI 사용 또는 동종조혈모세포이식을 고려해야 한다. 

- 3세대 TKI인 아이클루시그를 1차 치료제로 사용했을 때 1세대 및 2세대 TKI와 비교해 기대할 수 있는 장점은 무엇인가? 
아이클루시그의 임상 연구 결과를 1, 2세대 TKI의 임상 연구 25건과 비교한 결과, 아이클루시그의 완전 분자학적 반응률(CMR)이 79%로 1, 2세대 TKI의 32%에 비해 우수한 반응을 보였으며, CMR 도달의 교차비(OR)의 경우 3세대 TKI가 6.09배 높았다. 3세대 TKI의 3년 생존율은 79%인 반면 1, 2세대 TKI는 50%로 나타났으며, OS 교차비도 3세대 TKI가 4.49배 우수하면서 통계적으로 유의하였다. 즉, 1, 2세대 TKI에 비해 치료반응이 향상되어 생존율과 환자의 삶의 개선을 기대할 수 있다.

최근 Ph+ ALL 1차 치료에 포나티닙을 활용한 연구들이 발표되고 있다. 그 중 PONAFIL 연구에서는 포나티닙과 화학요법, 조혈모세포이식을 진행한 경우 3년 생존율이 90% 이상 보고되었으며, 포나티닙을 이중항체인 블리나투모맙과 병용한 연구에서는 조혈모세포이식을 하지 않았음에도 2년 생존율이 90% 이상 나타나고 있다. 포나티닙과 이마티닙의 효과를 비교한 Phallcon 3상 임상 연구의 중간 분석 결과에서, 3개월째 미세잔존질병(MRD) 없이 CR에 도달한 경우는 포나티닙 34.4%, 이마티닙 16.7% 였으며 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p=0.0021).

- Ph+ ALL의 3세대 TKI 치료에 있어 국제가이드라인과 비교해 볼 때 우리나라의 실정은 어떠한가?
미국 The MD Anderson Manual of Medical Oncology 4th edition에서는 Ph+ ALL 1차 치료에 포나티닙과 화학요법의 병용요법을 표기하였으며, 2016년 유럽에서 발표한 ALL 치료 가이드라인에 따르면 초기부터 TKI에 기반한 치료를 권고하면서 유전자 변이 분석을 실시하고 미세잔존질병을 관찰하여 재발이 감지되면 즉각 2세대 혹은 3세대 TKI로 교체할 것을 권고하고 있다.
Ph+ ALL 치료의 국내 요양급여 세부 인정 기준에 따르면 3세대 TKI인 포나티닙은 1, 2세대 TKI 치료제에 저항성 또는 불내성을 보이는 18세 이상의 경우 3차 이상의 치료에서 단독요법으로만 사용하도록 되어 있어 외국에 비해 치료 조건이 매우 뒤쳐져 있는 상태이다.

- 교수님께서 생각하시는 향후 Ph+ ALL의 치료 전략에 대한 고견을 부탁드린다. 
Ph+ ALL은 예후가 나쁜 타입으로 알려져 왔던 질병이다. 이런 인식이 바뀌게 된 가장 중요한 원인은 TKI의 발전이다. 강도 높은 치료를 견디기가 어려워 치료를 포기했던 고령 환자들에서 TKI의 도입 이후 저강도 항암화학요법을 사용하게 되면서 치료의 큰 전환점을 가져오게 되었다. 그러나 1,2세대 TKI의 경우 투여 기간이 지속됨에 따라 T315I 돌연변이 유발과 같은 한계점을 지니고 있는 반면, 3세대 TKI인 포나티닙은 이런 한계점을 극복할 수 있고, 다양한 약제와의 병합 치료를 통해 우수한 치료 성적을 보여주고 있다. 

최근 혈액암의 치료 경향은 초기에 효과가 좋은 약제를 병합 투여하여 최대한 좋은 성적을 이끌어내면서 재발율을 낮추는 방향으로 가고 있다. Ph+ ALL 역시 1차 치료에 포나티닙과 이중항체와 같은 약제를 병합하고, 공고 및 유지치료로 조혈모세포이식과 TKI를 유지하여 최대한 좋은 결과를 이끌어내는 방향으로 변하고 있다. 다만 국내 현실을 고려해 볼 때, 보험급여 확대가 쉽지는 않을 것으로 예상된다.

포나티닙의 단점으로 뇌경색, 심근경색 등 혈관계 부작용이 알려져 있는데, 이를 극복하기 위해서도 한국인에게 가장 효과적이고 안전한 적정 용량을 찾아내는 연구 등이 필요할 것으로 생각되며 성인 급성림프모구백혈병 연구회에서도 이를 위한 노력을 지속하고 있다.