골다공증 정의 및 역할

골다공증의 정의에 관련해 세계보건기구(WHO)는 골량의 감소와 미세구조의 이상을 특징으로 하는 전신적인 골격계 질환으로서 결과적으로 뼈가 약해져 부러지기 쉬운 상태가 되는 질환으로 정의했고, 미국국립보건원도 같은 맥락에서 골강도의 약화로 골절의 위험성이 증가하는 골격계 질환이라고 설명했다.

국내 골다공증 유병률은 2008~2011년 국민건강영양조사에 따르면 50세 이상에서 남성 7.5%, 여성 37.3%로 여성이 남성에 비해 4배 이상 높은 것으로 나타났다. 골다공증으로 의료서비스 이용이 있었던 50세 이상 환자수는 2008년부터 2012년까지 매년 7.4%씩 증가했다.

골다공증 골절은 2008년부터 2013년까지 연평균 약 15%씩 증가하다가 2013년 이후에는 증가폭이 둔화되는 경향이 나타났다. 골다공증 골절이 가장 많이 발생하는 부위는 척추, 손목, 대퇴골, 상완골 순이었다. 이와 함께 2차 골절(재골절) 누적 발생률은 1년째 4.3%, 2년째 12.1%, 3년째 18.8%, 4년째 24.9%였다. 특히 골절 과거력이 있는 경우 골다공증 골절 위험이 높았다.

한편 골감소증 유병률은 2008~2011년 국민건강영양조사에 따르면 50세 이상에서 남성 46.8%, 여성 48.9%로 전체 인구의 47.9%로 나타났다.

골다공증 분류

1차 골다공증에 대해서는 폐경 후 골다공증과 노인 골다공증으로 편의상 분류하지만 거의 같은 시기에 진행되므로 정확히 분류하기 어렵다고 부연했다. 2차 골다공증은 최대 골량의 획득에 지장을 주거나 부가적인 골량의 감소를 일으키는 질환이나 약물에 노출돼 발생하는 골다공증으로 정리했다. 진료지침에서는 남성의 50~60%, 폐경 전 여성 및 폐경 이행기 여성의 40~60%, 폐경 여성의 20~30% 정도가 2차 골다공증으로 나타난다고 부연했다. 2차 골다공증의 원인은 다양하지만, 대표적으로 내분비대사질환, 위장관질환, 복용약물, 결합조직질환 등이 있다. 성별에 따른 구분도 제시했다. 남성의 가장 흔한 원인으로는 생식샘저하증, 글루코코르티코이드 투여, 고칼슘뇨증, 과도한 음주 등을, 폐경전 여성에서는 무월경, 글루코코르티코이드 투여 등을 꼽았다.

골절위험 평가

골절위험 평가도구로는 FRAX를 우선 제시했다. FRAX는 골다공증 골절 위험인자의 상호작용을 분석해 10년 골절 위험도를 계산하는 도구로 △연령 △성별 △체중 △신장 △골절 병력 △부모 대퇴골절 병력 △흡연 △스테로이드제 사용병력 △류마티스관절염 △2차 골다공증 △1일 3단위 이상 음주 △골밀도를 평가하도록 했다. 진료지침은 여기에 더해 골표지자, 비타민 D, 낙상 위험, 요추 골밀도 등이 FRAX 위험인자에 포함돼 있지 않다고 부연했다.

또다른 도구로는 소주골점수(TBS)도 제시했다. 2차원 이중에너지 방사선 흡수측정법(DXA)으로 획득한 요추 영상을 수식 변환을 통해 3차원 입체 영상으로 재구성하고, TBS는 각 픽셀 단위의 변이를 계산하는 소프트웨어를 이용해 확인한다. TBS는 뼈의 미세구조를 간접적으로 반영한다. 수치가 높으면 뼈의 구조가 튼튼하고, 수치가 낮으면 뼈의 구조가 취약한 것으로 판단한다. 이에 TBS는 폐경과 연령 증가에 따라 감소된다.

칼슘, 비타민 D

칼슘과 비타민 D에 대해서는 무작위 대조연구들을 메타분석한 결과 칼슘과 비타민 D 보충제가 통계적으로 유의하게 모든 골절위험을 15%, 대퇴골 골절위험을 30% 감소시킨 것으로 나타났다는 연구결과를 기반으로 골다공증의 예방과 치료를 위해 칼슘과 비타민 D를 모든 골다공증 환자에게 기본적으로 투여하도록 했다. 50세 이상 남성과 폐경 여성에게 칼슘은 1일 800~1000mg, 비타민 D는 800IU를 권장했다. 한편 비경구 간헐적 고용량 비타민 D는 비타민 D 흡수장애가 있거나 경구투여가 적절하지 않을 경우에만 투여하도록 했다.

골다공증 치료대상 및 약제

진료지침에서는 대퇴골 또는 척추의 골다공증 골절, 골다공증, 골감소증(골다공증 골절 병력, 골절위험이 증가된 이차원인, 10년 내 대퇴골골절 위험 3% 이상, 주요 골다공증 골절위험)인 이들에게 약물요법을 시행할 것을 권고했다.

이와 함께 진료지침에서는 골다공증 치료의 궁극적인 목적은 골절 예방이지만 어떤 약제도 골절을 완전히 없앨 수는 없다고 강조했다. ‘Treat-to-Target’ 개념은 허용 가능한 낮은 수준의 골절위험에 도달하고 유지할 수 있는 가능성에 따라 초기 치료제 선택 및 약제 변경에 대한 지침을 제공하는 방향이다. 대규모 연구결과를 근거로 현재 대퇴골전체골밀도 T-score -2.0 수준이 치료목표로 제안됐다고 부연했다.

국내에서 골다공증 치료제로 승인된 약제는 골흡수억제제에서는 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 이반드로네이트, 파미드로네이트, 졸레드론산 등 비스포스포네이트 제제, 여성호르몬 제제, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), RANK 리간드 억제제인 데노수맙이 있다. 골형성촉진제로는 부갑상선호르몬제인 테리파라타이드, 스켈로스틴 억제제인 로모소주맙, 기타 활성형 비타민 D 제제 등이 있다. 이와 함께 조직 선택적 에스트로겐 복합체(TSEC)인 바제독시펜/합성 에스트로겐은 골다공증 예방약제로 승인됐고, 부갑상선호르몬 유사체인 아발로파라타이드는 아직 국내 승인을 받지 못했다.

△여성호르몬

여성호르몬 치료에 대한 내용도 별도의 챕터로 정리했다. 우선 여성호르몬 치료는 폐경 여성 환자에서 에스트로겐 감소로 인해 발생할 수 있는 다양한 증상과 질환을 예방, 치료할 수 있다는 점을 강조했다. 폐경 여성에서 여성호르몬 치료는 뼈의 질을 개선시키고 골강도를 증가시켜 골절 감소 효과를 보인다. 단 진단이 확실하지 않은 질출혈이나 혈전색전증, 급성 담낭질환, 급성 간질환, 유방암과 자궁내막암 등 에스트로겐 의존성 악성종양이 있는 경우에는 여성호르몬 치료를 시행하지 않도록 했다.

이에 진료지침에서는 골절 병력이 있거나 골밀도가 낮은 폐경 여성에서 폐경 증상의 조절과 골소실 및 골다공증, 골절 예방을 위해 여성호르몬 치료를 시작하는 것은 합리적이라고 정리했다. 단 약제 선택, 투여량, 투여 경로, 치료 시작시기와 프로게스토겐 병용여부 등은 위험 대비 혜택을 고려해 개별적으로 결정하도록 했다.

이와 함께 60세 이전 혹은 폐경 10년 이내의 여성에서 여성호르몬 치료는 다양한 이점이 있지만, 60세 이후 혹은 폐경 10년 이상이 지난 여성에서는 심혈관 위험을 고려할 때 일반적으로 권고되지 않는다고 부연했다. 단 골절 위험이 높은 폐경 여성에서는 다른 골다공증 약물치료를 우선으로 고려하도록 했다.

△선택적 조직 에스트로겐 활성 조절제(STEAR)

선택적 조직 에스트로겐 활성 조절제(STEAR)인 티볼론은 에스트로겐 수용체를 통해 에스트로겐 유사 역할을 하는 약물로, 유방과 자궁내막조직은 자극하지 않으면서 폐경 증상을 완화하고 폐경 후 골소실을 예방한다. 이와 함께 혈관운동성(안면홍조 등), 삶의 질, 비뇨생식기 위축, 성기능, 암(침습성 유방암, 대장암), 심혈관질환 위험도 개선시키는 것으로 보고됐다. 금기증은 여성호르몬 치료와 동일하다.

근거들을 종합해 진료지침에서는 “티볼론은 에스트로겐, 프로게스토겐, 안드로겐의 효능이 있으며 조직 선택적으로 작용해 안면홍조, 수면장애, 야간발한 등 폐경 증상의 완화에 효과적이다. 10년 추적결과 골밀도를 증가시켰고, 3년 연구에서 척추 및 비척추골절의 위험을 감소시킨 것으로 나타났다:”고 정리했다.

△선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)

선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)는 에스트로겐 수용체에 결합해 조직에 에스트로겐 작용제 또는 길항제로 작용한다. 대표적인 약물은 랄록시펜과 바제독시펜으로 삶의 질을 개선시키고 골강도를 증가시켜 골절 감소효과를 보인다. 이에 폐경 여성에서 골감소증, 골다공증 치료제로 사용한다. 두 약물 모두 자궁내막암 위험을 높이지 않고, 과도한 골형성 억제를 보이지 않아 장기간 사용에도 안전하다. 이에 진료지침에서는 “비스포스포네이트 제제의 장기간 사용 환자의 약물 휴지기에 대안으로 고려될 수 있다”고 제언했다. 금기증으로는 여성호르몬 과 유사하게 정맥혈전증 위험을 약 40% 높이기 때문에 정맥혈전증 병력이 있는 경우, 장기간 절대 안정이 필요한 경우, 수술 전후 등에서 투여하지 않도록 한다.

△조직 선택적 에스트로겐 복합제(TSEC)

조직 선택적 에스트로겐 복합제(TSEC)의 목적은 호르몬 복합치료에서 프로게스토겐 대신 유방과 자궁내막에 대한 에스트로겐 길항제 기능을 가진 SERM을 사용해 프로게스토겐 부작용 없이 에스트로겐 단독요법과 유사한 효과를 얻는 것이다. 바제독시펜/합성 에스트로겐 복합제는 SMART 연구에서 요추 골밀도와 대퇴골 골밀도 증가 효과를 보였다.

△비스포스포네이트

비스포스포네이트는 강력한 골흡수억제제로 골다공증 치료를 위해 가장 많이 처방되고 있다. 국내에서 승인받은 제제는 경구제 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 이반드로네이트, 주사제 이반드로네이트, 파미드로네이트, 졸레드로네이트가 있다. 식도질환 또는 위질환이 있거나 복용 후 기립 자세를 유지하기 어려운 환자에서는 주사용 비스포스포네이트를 주로 투여한다.

장기간 사용 시 턱뼈괴사, 비정형대퇴골골절, 신장독성을 주의해야 하고, 식도질환, 약물휴지기도 고려해야 한다.

△약물휴지기

약물휴지기에 대해서는 비스포스포네이트와 데노수맙에 대한 내용을 정리했다. 진료지침에서는 비스포스포네이트와 데노수맙이 장기간 사용으로 인한 저항성은 발생하지 않았지만, 골절 예방 효과가 감소되고 여러 부작용이 나타난다며 휴지기에 대해 설명했다.

비스포스포네이트를 3~5년 이상 투약 시 골절 감소 효과가 증명됐으나 장기간 사용 시 골밀도의 상승은 둔화돼 정점 지속 기(plateau)를 이루게 되며, 강력한 골대사 억제로 최근 턱뼈괴사와 비정형대퇴골절과 같은 부작용이 보고되고 있다. 하지만 투약 중단 후에도 잔여 효과가 있어 골흡수 억제작용이 유지되기 때문에 골절 예방 효과는 유지시키면서 부작용의 위험을 감소시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 이에 비해 데노수맙의 경우 비스포스포네이트에 비해 장기간 사용 시 골밀도의 상승이 꾸준히 유지되고, 8년 이상 투여해도 약제를 중단한 경우 골밀도가 약 2년 내에 치료 전 상태로 돌아가게 된다.

이런 근거들을 고려해 진료지침에서는 비스포스포네이트가 아닌 골흡수억제제는 약물 휴지기를 권장하지 않았다. 약물별로는 알렌드로네이트와 리세드로네이트는 5년간, 졸레드로네이트는 3년 후 휴지기를 고려하도록 했다.

△RANKL 억제제

RANKL 억제제인 데노수맙은 단클론항체로 파골세포의 분화와 기능을 억제한다. 가역적인 효과를 가지며 신장에서 배출되지 않아 신기능 저하 환자에서 사용이 가능하다. 데노수맙은 테리파라타이드(20㎍)와 병용요법으로 적용할 경우 요추골밀도·대퇴골골밀도를 증가시킬 수 있다. 이와 함께 데노수맙은 다른 골다공증 약물과의 순차전략으로도 효과를 보인다. 진료지침에서는 비스포스포네이트, 테리파라타이드, 로모소주맙 후 데노수맙을 사용했을 때 기존 전략을 유지할 때보다 골밀도를 높인 것으로 나타났다. 반대로 데노수맙 후 테리파라타이드 사용은 권고하지 않았고, 데노수맙 후 로모소주맙 전략은 대퇴골 골밀도의 일시적인 정체 혹은 감소를 보였다.

이에 데노수맙 60mg 제형은 폐경 후 골다공증, 남성 골다공증, 글루코코티코이드 유발 골다공증, 남성호르몬 제거치료를 받는 전립선암의 골소실, 아로마타제 억제치료 중인 유방암의 골소실 치료에 허가됐고, 120mg 제형은 뼈전이와 고칼슘혈증 등에 사용할 수 있다.

진료지침에서는 데노수맙을 중단하면 12개월 내에 골밀도가 급격히 감소되고 골표지자는 상승하며 척추골절이 약제를 사용하지 않은 위약군 수준으로 증가됐고, 척추골절이 있었던 경우 다발성 척추골절 위험을 증가하는 것으로 나타났다고 강조했다. 이에 중단할 경우에는 다른 골흡수억제제의 사용이 필요하다고 제언했다. 이와 함께 데노수맙이 잔존 효과가 없다는 점에도 무게를 둬 약물휴지기를 권고하지 않았고, 10년간의 장기간 사용에도 효과와 안전성이 입증됐다고 부연했다.

△부갑상선호르몬 수용체 작용제

부갑상선호르몬(parathyroid hormone, PTH)은 최초의 골형성촉진제로서 골흡수억제제보다 우월한 골량 증가 효과를 보이며, 특히 척추의 골량을 증가시킨다. 테리파라타이드는 미국과 유럽에서 승인받았고 국내에도 도입됐다. PTH(1-84)는 유럽에서만 승인됐고, PTH 펩타이드 유사체 아발로파라타이드는 국내에는 아직 도입되지 않았다. 부갑상선호르몬 수용체 작용제는 골선조세포의 분화를 촉진하고 자멸사를 억제하며 골표면세포의 재활성화를 증가시켜 골모세포의 수를 증가시키는 것으로 알려져 있다.

부갑상선호르몬 수용체 작용제는 초고위험군에서 일차적으로 고려한다. 진료지침에서는 골절 고위험군 또는 골흡수억제제 치료에도 불구하고 골절이 계속 발생하는 경우, 골흡수억제제 투여가 어렵거나 금기인 경우에 사용할 수 있다고 부연했다. 테리파라타이드는 1일 1회 20㎍ 피하투여 또는 주1회 65.5㎍ 피하투여한다. 테리파라타이드는 최근 시판 후 조사에서 골육종 발생위험을 증가시키지 않은 것으로 나타났고, 골절 고위험군에서는 2년 이상 투여도 가능하다는 결과를 보였다. 테리파라타이드도 치료를 중단하면 골량이 감소한다. 이에 진료지침에서는 테리파라타이드 중단 후 골흡수억제제 또는 다른 골형성촉진제의 순차치료가 필요하다고 당부했다.

△스켈로스틴 억제제

스켈로스틴 억제제인 로모소주맙은 골형성을 촉진하고 골흡수 일부를 억제하는 이중작용 기전을 보이는 골형성촉진제다. 로모소주맙은 초고위험군에서 1차 약물로 고려할 수 있다. 진료지침에는 로모소주맙이 골흡수억제제와의 순차요법으로 골밀도를 크게 증가시키고 골절을 감소시킬 수 있는 전략으로, 골절위험이 임박한 심한 골다공증의 치료에 사용될 수 있다며 효과를 강조했다. 단 1년 이내에 심근경색증, 뇌졸중이 있었던 환자에게는 치료를 시작하지 않도록 했다.

골절위험군 분류

- 저위험군(low risk)

저위험군은 △대퇴골절 또는 척추골절이 없고 △골밀도 T-score -1.0 이상 △ FRAX상 10년 내 대퇴골절위험 ＜3%, 주요 골다공증 골절위험 ＜20%인 경우로 정리했다. 저위험군에 약물치료는 필요하지 않고 골절 위험을 2년에 1회 평가할 것을 권고했다.

- 중위험군(moderate risk)

중위험군은 △대퇴골절 또는 척추골절이 없고 △골밀도 T-score -1.0 이상 -2.5 미만 △ FRAX상 10년 내 대퇴골절위험 ＜3%, 주요 골다공증 골절위험 ＜20%인 경우다. 중위험군까지 약물치료는 권고하지 않았고, 골절 위험을 1년에 1회 평가하도록 했다. 단 임상의의 판단에 따라 랄록시펜이나 비스포스포스네이트(리세드로네이트, 이반드로네이트)를 사용할 수 있다는 내용을 적시했다.

- 고위험군(high risk)

고위험군은 △대퇴골절 또는 척추골절이 있거나 △- 골밀도 T-score -2.5 이하 △FRAX상 10년 내 대퇴골절위험 3% 이상 또는 주요 골다공증 골절위험 20% 이상인 경우다. 고위험군에게는 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드론산, 데노수맙을 우선 사용한다. 척추골절 감소 목적으로는 이반드로네이트, 랄록시펜도 사용할 수 있다.

진료지침에서는 비스포스포네이트를 1차 약제로 사용하는 경우에 대해서는 구체적인 적용전략도 제시했다. 우선 매년 골밀도와 골절 위험을 평가하고, 사용기간은 일반적으로 3~5년으로 제시했다. 골절 위험 평가결과 골절 위험이 저~중위험군으로 낮아지면 약제휴지기를 고려하도록 했다. 약제휴지기 동안에는 1~2년 간격으로 골절 위험을 재평가하고, 골밀도가 의미있게 감소하거나(T-score -2.5 이하) 골절이 발생하면 약물치료를 다시 시작할 것을 당부했다. 골절 위험이 고위험으로 지속될 경우에는 비스포스포네이트를 지속하거나 효과가 더 큰 약제로 변경을 고려한다.

데노수맙을 1차 약제로 사용한 경우에는 골절 위험이 중위험으로 낮아질 때까지 치료를 지속할 것을 권고했다. 약제 중단을 고려할 때는 비스포스포네이트로 변경하면서 중단하도록 했다.

- 초고위험군(very high risk)

초고위험군은 △최근 12개월 내 골절(척추골절 또는 대퇴골절) △골다공증 치료 중 발생한 골절(치료실패), 다발골절, 뼈에 나쁜 영향을 미치는 약제를 사용하는 동안 발생한 골절(글루코코르티코이드 등) △고령이면서 골밀도 T-score -3.0 미만 △낙상의 고위험군 또는 손상을 동반한 낙상, FRAX에 의한 골절위험이 매우 높은 경우(10년 대퇴골절위험 4.5% 이상 또는 주요 골다공증 골절위험 30% 이상)이다.

초고위험군에게는 골형성촉진제인 테리파라타이드와 로모소주맙을 1차 약제로 먼저 사용할 것을 권고했다. 데노수맙, 졸레드론산도 1차 약제로 사용할 수 있고, 이 약물들을 투여할 수 없을 경우에는 다른 비스포스포네이트인 알렌드로네이트, 리세드로네이트를 사용할 수 있다.

이와 함께 테리파라타이드는 2년, 로모소주맙은 1년 사용한 후 증가된 골밀도와 골절 감소 효과를 유지하기 위해 골흡수억제제를 순차적으로 이어서 사용하도록 했다.

졸레드론산은 6년 동안 투여할 수 있고, 골소실이 진행하거나 반복적인 골절이 발생하면 테리파라타이드 또는 로모소주맙으로 변경하도록 했다.

남성 골다공증

진료지침에서는 남성에서도 골다공증이 많이 발생한다고 적시하며 관련 내용을 정리했다. 우선 남성은 여성보다 골량이 풍부해 보통 여성보다 골다공증 골절이 약 10년 정도 늦게 발생하는 경향을 보인다. 이에 더 고령에서 골절이 발생하기 때문에 대퇴골절이나 주요 골다공증 골절에 의한 사망률은 여성보다 높다. 진단과 치료전략은 전반적으로 여성환자에 대한 내용과 동일하다.

치료약물로는 비스포스포네이트(알렌드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드론산), 데노수맙, 테리파라타이드가 미국과 유럽에서 승인받았다. 진료지침에서는 여성 골다공증에 비해 연구 자체가 드물고 연구에 포함된 대상자수도 적다는 점을 제한점으로 꼽았다. 비스포스포네이트에서도 졸레드론산을 제외하고 골절을 주요 아웃컴으로 평가한 연구가 없다고 지적했다.

폐경전 골다공증

폐경전 골다공증은 폐경전 여성에서 낮은 골량은 주로 청소년기에서 성인기 이르는 동안 최대골량을 제대로 형성하지 못했거나 호르몬, 염증 또는 소화장애 등 기저질환이 있는 경우에 발생한다. 폐경 전 취약골절은 드물지만, 폐경 후 골다공증 위험이 높아지게 된다.

폐경전 골다공증에는 칼슘, 비타민 D, 운동, 금연 및 알코올 섭취 회피 등 생활습관개선을 우선 강조했다. 약물치료 관련해서는 생식샘저하증 원인 골다공증에는 여성호르몬 투여를 우선 제시했다. 하지만 근본적인 원인의 치료가 성공적이지 않거나 심한 골다공증이 있는 경우, 폐경 후 골다공증 환자와 동일하게 골흡수억제제 및 골형성촉진제 사용을 고려할 수 있다고 제언했다

글루코코르티코이드 유발 골다공증

진료지침에서는 약물 노출 원인 골다공증 중 글루코코르티코이드 유발 골다공증（GIOP)이 가장 흔하다고 언급했다. 글루코코르티코이드 투여 후 첫 3~6개월 간 골량이 가장 급속하게 감소한다. 즉 골량의 유의한 감소가 나타나기 전에 이미 골절 위험이 증가돼 있다는 것이다. 이에 장기간 글루코코르티코이드 치료 환자 중 30~50%에서 골절이 발생하는 것으로 알려져 있다.

치료 전략은 프레드니솔론 1일 2.5mg 이상을 3개월 이상 복용 중인 모든 환자에게 칼슘(800~1000mg)과 비타민 D(800IU)를 투여해 적절한 혈중 비타민 D 농도(≥20ng/mL)를 유지하도록 권고했다. 중등도 이상의 골절 위험이 있을 경우에는 골다공증 치료제의 사용을 권고한다. 한편 글루코코르티코이드가 스켈로스틴 분비를 증가시키기 때문에 로모소주맙이 GIOP의 새로운 치료제로 기대되고 있지만, 현재까지 GIOP 환자들을 대상으로 진행된 연구가 제한적이라고 부연했다.