[메디칼업저버 양영구 기자] 개발 포기 위기까지 내몰렸던 저용량 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP) 억제제 오비세트라핍이 반전의 역사를 쓰고 있다.

오비세트라핍을 비롯한 CETP 억제제는 LDL-콜레스테롤은 낮추면서 HDL-콜레스테롤은 높이는 치료제로 주목 받았지만, 개발 포기 등 부침을 겪었다.

화이자 톨세트라핍은 임상3상에서 안전성 문제로 2006년 연구가 조기 종료됐고, 로슈 달세트라핍은 심혈관질환 예방 효과를 입증하지 못했다.

또 MSD 아나세트라핍은 LDL-C 감소, HDL-C 증가, 심혈관사건 발생률 감소 등 효과를 보였지만, 안전성 문제가 불거지면서 상업화까지 이어지지 못했다.

이런 가운데 뉴암스테르담 오비세트라핍이 임상2상에서 긍정적인 결과를 얻어내면서 기대를 모으고 있다.

오비세트라핍은 암젠이 개발을 포기했지만 뉴암스테르담이 2017년 판권을 사들인 약물이다.

최근 뉴암스테르담은 임상2상 ROSE2 연구 탑라인 결과를 공개했다.

앞선 연구에서 오비세트라핍 단독요법은 효능과 안전성을 입증한 바 있다.

이상지질혈증 환자 364명을 대상으로 오비세트라핍의 효능과 안전성을 평가한 임상2상 TULIP 연구에서 오비세트라핍 10mg 투여군과 5mg 투여군은 LDL-C를 각각 45.3% 낮췄다.

아울러 스타틴 제제와의 병용요법에서는 오비세트라핍 10mg+아토르바스타틴 20mg 투여군이 LDL-C를 68.2%까지 낮추는 것으로 나타났다. 

최근 발표된 ROSE 2a상 연구에서는 안정적으로 스타틴을 복용한 이상지질혈증 환자에게서 오비세트라핍 5mg 투여군은 LDL-C 42% 감소, 10mg 투여군은 51% 감소하며 통계적으로 유의미한 결과를 얻었다(각 P<0.0001).

이런 가운데 오비세트라핍 10mg+에제티미브 병용요법의 결과도 공개된 것이다.

이 연구는 총 119명의 이상지질혈증 환자가 오비세트라핍 100mg와 에제티미브 100mg 병용요법군과 위약군에 1:1 무작위 배정했다.

1차 목표점은 치료 84일차의 LDL-C 백분율 변화로 설정했다.

연구 결과, 오비세트라핍군의 LDL-C 감소율은 59%로, 위약군 6%에 비해 차이를 보이며 1차 목표점을 달성했다.

뉴암스테르담은 "고용량 스타틴 요법은 이상반응 우려가 있는 만큼, 오비세트라핍은 환자에게 더 나은 결과를 가져올 수 있는 최고의 전략이 될 것"이라고 말했다.

뉴암스테르담은 ROSE2 연구 결과를 바탕으로 오비세트라핍+에제티미브 고정용량 복합제를 개발, 임상3상에 돌입한다는 계획이다.

현재 뉴암스테르담은 BROADWAY, BROOKLYN, PREVAIL 등 중추 임상3상 연구를 진행하고 있다.

우선 BROADWAY 연구는 이상지질혈증을 비롯해 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화성 심혈관질환 환자를 대상으로 오비세트라핍의 유효성과 안전성을 평가하는 임상3상이다.

BROOKYN 연구는 최대 내약성 지질조절요법을 받고 있음에도 LDL-C가 적절하게 조절되지 않는 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자가 대상이며, PREVAIL 연구는 최대 내약성 지질조절요법에도 불구하고 LDL-C가 조절되지 않는 죽상경화성 심혈관질환 환자가 대상이다.

뉴암스테르담은 "오비세트라핍+에제티미브 복합제 개발과 BROADWAY, BROOKLYN, PREVAIL 연구가 성공적인 결과를 얻는다면, 오비세트라핍의 상용화가 가능할 것"이라고 강조했다.

이런 가운데 국내 제약기업인 종근당에 거는 기대도 크다. 종근당도 CETP 억제제 후보물질 CKD-519와 CKD-508 개발을 진행 중이다. 

우선 CKD-519는 2017년부터 호주에서 임상2상을 진행하고 있다. 

특히 주목할 파이프라인은 CKD-508이다. 현재 CKD-508은 영국에서 임상1상이 진행 중이다.

CKD-508은 혈액 내 지방단백질 사이에서 콜레스테롤 에스터(CE)와 고중성지방(TG) 운반을 촉진하는 CETP 활성을 억제, LDL-C를 저하시키고 HDL-C은 상승시켜 이상지질혈증을 치료하는 기전이다.

HDL-C가 낮고 TG가 높은 환자가 많아 HDL-C와 TG를 같이 조절해야 하는 우리나라의 환자 특성에 맞춘 것으로 풀이된다.  

업계 한 관계자는 "아나세트라핍은 임상3상에서 투여 2년 동안 혜택이 나타나지 않았고 이후부터 통계적 유효성이 확인됐다"며 "유효한 결과를 얻기까지 4년이 걸린 것을 보면, 임상3상이 무엇보다 중요하다"고 말했다.