최근 D-day 심포지엄이 개최됐다. 본 심포지엄에서는 DPP-4 inhibitor의 역할과 Teneligliptin의 가치에 대한 강의를 시작으로 2022년 9월 새롭게 개정된 이상지질혈증 진료지침 제 5판에 대한 소개와 Atorvastatin+Ezetimibe 복합제의 가치에 대한 강의가 이어졌다. 김상현 교수(서울의대), 송필훈 원장(희망내과의원)이 좌장을 맡고, 김종화 과장(세종병원), 원호연 교수(중앙의대)의 강의가 진행됐다. 본지는 이날의 강연 내용을 요약 정리했다.

DPP-4 inhibitor의 역할과 Teneligliptin의 임상적 가치

김종화 세종병원 내분비내과 과장

2022년 당뇨병 팩트시트에 따르면 우리나라 30세 이상 성인 6명 중 1명(16.7%)이 당뇨병을 앓고 있는 것으로 추산되며 유병률은 증가세를 보였다. 그러나 치료를 받는 당뇨병 환자 중 당화혈색소 6.5% 미만에 도달한 환자는 25%에 불과했다.

최근 개정된 미국당뇨병학회(ADA)와 유럽당뇨병학회(EASD)에서는 당뇨병 환자의 체중 감량을 무엇보다 강조하였으며, 당뇨병 약제 선택 시 혈당강하 효과뿐만 아니라 심혈관 사고 위험을 예방하고 신장보호 효과가 있으며 저혈당 위험이 적은 약제를 선택하도록 권고했다.

2021년 대한당뇨병학회 진료지침에서는 혈당 조절과 함께 합병증을 고려하여 약제를 선택하도록 권고했다.

특히, 당화혈색소와 목표 당화혈색소 간의 차이가 1% 이상이거나 당화혈색소가 7.5% 이상인 경우 병용요법 사용을 권고하고 있다. 

초기부터 혈당강하제 병용요법을 사용하면 혈당강하 효과가 높다. 2형당뇨병 환자에게 metformin을 포함한 2제 요법을 조기에 사용했을 때 metformin 단독요법보다 당화혈색소의 감소 효과 및 당화혈색소 목표(7.0% 미만) 도달률이 유의하게 높았다(Phung OJ, et al. Diabetes Obes Metab. 2014). VERIFY 연구 결과에 따르면 34개국의 치료 경험이 없는 2형당뇨병 환자를 대상으로 DPP-4 inhibitor, metformin의 조기 병용요법은 metformin 단독요법 대비 초기 실패 시점까지의 상대적 위험을 약 49% 감소(HR, 0.51; 95% CI, 0.145, 0.58; p<0.001)시켰다.

이를 통해 당뇨병 환자의 조기 병용 치료 전략의 유의하고 지속적인 장기 효과를 확인할 수 있었다. 이에 따라 초기의 적극적이고 철저한 혈당 조절은 향후 환자의 임상 결과에 긍정적인 영향을 미치므로 환자 내원 시 3~6개월 이내에 목표 당화혈색소에 도달하기 위한 치료 전략을 세울 필요가 있다. 

Teneligliptin의 임상적 가치 
Teneligliptin의 당뇨병 환자에 대한 치료 유효성은 다양한 임상 연구를 통해 확인되었다. 국내 2형당뇨병 환자를 대상으로 teneligliptin을 24주간 단독투여 시 기저치 대비 당화혈색소를 0.9% 감소시켜 강력한 혈당강하 효과를 확인했다(Hong S, et al. Diabetes Obes metab. 2016). Metformin 단독으로 혈당 조절이 되지 않는 환자에게 teneligliptin과 metformin을 16주간 병용투여 시 기저치 대비 당화혈색소 0.9%의 추가적인 감소 효과를 보였다(Kim MK, et al. Diabetes Obes metab. 2015)<그림 1>.

또한 metformin과 glimepiride 2제 병용요법에도 목표 혈당에 도달하지 못한 국내 2형당뇨병 환자를 대상으로 teneligliptin 20 ㎎ 또는 sitagliptin 100 ㎎을 24주간 추가 투여 시, teneligliptin 3제 요법이 sitagliptin 3제 요법 대비 비열등함을 입증하였다(Kim Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2019).

DPP-4 inhibitor를 복용하고 있으나 목표 혈당에 도달하지 못한 환자를 대상으로 teneligliptin 전환 요법을 52주간 시행한 결과에서는 평균 당화혈색소가 기저치 대비 평균 0.52% 추가로 감소했다.

Teneligliptin의 혈당강하 효과는 지속적으로 나타나 12주째 0.39% 감소, 24주째 0.44% 감소 효과를 보였다(Kim HJ, et al. Diabetes Ther. 2021). 이를 통해 동일 계열 다른 약제에서 teneligliptin으로의 전환 요법이 유의미한 혈당강하 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.

Teneligliptin은 24시간 평균 혈당 및 혈당 변동성에도 유의한 개선 효과를 나타냈다. 고령의 2형당뇨병 환자에게 12주간 투여했을 때 위약군은 TIR (time in range)이 55%에서 62.9%로 높아진 반면, teneligliptin은 62.7%에서 82%로 높아져 혈당 변동성을 효과적으로 개선시켰다(Bae JC, et al. Diabetes Metab J. 2022).

국내에서 시행된 다수의 임상 연구 결과에 근거하여 볼 때 teneligliptin 단독요법(테네틴정) 또는  metformin과의 병용요법(테네틴엠서방정)은 강력한 혈당강하 효과를 보이면서 저혈당 위험이 적고, 체중을 증가시키지 않는다는 이점이 있다. 특히 혈당 변동성을 개선시키고, 신장애가 있는 환자에서 용량 조절 없이 사용할 수 있는 치료 옵션이다.  

이상지질혈증 진료지침 제 5판 무엇이 달라졌나

원호연 중앙의대 교수(중앙대병원 순환기내과)

2022년 이상지질혈증 팩트시트에 따르면 국내 20세 이상 성인 4명 중 1명이 고콜레스테롤혈증을 앓고 있다.

이상지질혈증은 국내 사망원인 2위인 심혈관질환을 일으키는 주요 원인으로 허혈성심질환의 56%, 뇌졸중의 18%가 고콜레스테롤혈증이 발병 원인인 것으로 추정되고 있다.

문제는 고콜레스테롤혈증 유병률이 지속적으로 증가하고 있다는 것인데, 지난 2020년에는 24%까지 상승하여 2007년에 비해 2배 가량 증가했다.
 
콜레스테롤 관리를 위한 최신 이상지질혈증 진료 지침
2019 ESC/EAS 가이드라인에서는 심혈관질환 초고위험군의 LDL-C 목표 수치를 55 ㎎/dL 미만으로 낮추도록 하고, 동시에 LDL-C 수치를 기저치 대비 50% 이상 낮추도록 권고했다. 심혈관질환 고위험군의 경우 LDL-C 목표 수치 역시 기저치 대비 50% 이상 낮추면서 70 ㎎/dL 미만으로 조절하도록 권고했다.  

4 년 만에 개정된 2022년 이상지질혈증 진료지침에서 가장 주목할 점은 심혈관 위험도에 따라 LDL-C 목표 수치를 세분화하고 한층 강화한 점이다. 심혈관질환 초고위험군인 관상동맥질환 환자는 LDL-C 목표 수치를 기존의 70 ㎎/dL보다 낮은 55 ㎎/dL 미만으로 강화하고 동시에 기저치에서 50% 이상 낮추도록 권고했다.

또한 주요 심혈관질환 위험인자 동반 개수와 유병기간에 따라 당뇨병과 뇌졸중의 위험도를 세분화하여 목표 LDL-C 수치를 다르게 조정하였다. 당뇨병의 유병 기간이 10년 미만 및 주요 심혈관질환 위험인자가 없는 경우 100 ㎎/dL 미만 유병 기간이 10년 이상 또는 주요 심혈관질환 위험인자를 동반한 경우 70 ㎎/dL 미만으로 권고하였다.  

나아가 표적장기 손상이나 3개 이상의 주요 심혈관질환 위험인자를 동반한 경우 LDL-C 수치를 55 ㎎/dL 미만으로 낮추는 것을 선택적으로 고려하도록 하였다. 최대내약용량의 스타틴을 투약하고도 LDL-C 목표 수치에 도달하지 못할 경우 스타틴과 ezetimibe, PCSK9 inhibitor를 순차 병용하도록 하는 지침은 기존과 동일하게 유지되었다. 

Atorvastatin과 Ezetimibe 병용요법(리토젯정)의 이점
고콜레스테롤혈증 유병 규모가 꾸준히 증가함에도 불구하고 국내 고콜레스테롤혈증 조절률은 47.7%로 절반도 되지 않는다. 특히 안정형 관상동맥질환 또는 급성 관상동맥증후군 환자의 약 60%~72%는 스타틴 단독요법으로 LDL-C 목표 수치에 도달하지 못하는 것으로 나타났다.

더구나 고강도 스타틴 요법으로 간독성, 근육병증, 신생 당뇨병 발생률(new-onset diabetes)이 용량 의존적으로 발생하므로 고강도 및 고용량 스타틴 요법의 사용에 제약이 있다. 이에 약제 부작용을 예방하고 치료 효과를 높이기 위해 ezetimibe의 병용요법에 대한 요구가 증가하고 있다. 

임상 연구에 의하면 스타틴 용량을 2배로 증량할 경우 LDL-C 수치의 감소 효과가 6%씩 나타나는 반면, 스타틴과 ezetimibe를 병용할 경우 최대 18% 감소했다(Bays H, et al. Expert Opin Pharmacother. 2003). 메타분석 연구에서도 스타틴과 ezetimibe  병용요법은 스타틴 단독요법 대비 LDL-C 수치를 21.86 ㎎/dL 더 감소시켰다(95% CI, -26.56, -17.17; p<0.0001) (Shaya FT, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2020).

Atorvastatin에 ezetimibe를 추가한 경우 atorvastatin을 증량한 군 대비 LDL-C 100 ㎎/dL 미만 도달률이 2.5배 증가하였고, LDL-C 70 ㎎/dL 미만 도달률도 9.4배 증가하였다(Bays HE, et al. Am J Cardiol. 2013). 또한 atorvastatin/ezetimibe 병용요법은 atorvastatin 단독요법에 비해 LDL-C 수치 56% 감소, TC 41% 감소, TG는 32% 감소 효과를 나타내어 지질 프로파일을 유의하게 개선시켰다(Ballantyne CM, et al. Circulation. 2003) <그림 2>.

IMPROVE-IT 연구에 따르면 스타틴과 ezetimibe 병용요법은 스타틴 단독요법 대비 안전성에 유의한 차이가 없었다(Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2015).

즉, 스타틴과 ezetimibe 병용요법은 기존의 고용량 스타틴 단독요법과 비교했을 때 효능은 떨어뜨리지 않으면서 안전성은 높이는 치료라는 점에 큰 의의를 가진다. 

Atorvastatin은 다른 스타틴 대비 심장질환에 다양한 적응증을 보유하고 있다. Atorvastatin은 관상동맥 심장질환에 대한 위험 요인(55세 이상, 흡연, 고혈압, 낮은 HDL-C, 조기 관상동맥 심장질환의 가족력)이 있는 성인 환자에서 심근경색증, 뇌졸중, 혈관재생술 및 만성 안정형 협심증에 대한 위험성을 감소시킬 수 있다.

또한 관상동맥 심장질환에 대한 임상적 증거는 없으나 망막병증, 알부민뇨, 흡연, 고혈압 등 다중 위험 요인을 동반한 2형당뇨병 환자의 심근경색증 및 뇌졸중에 대한 1차 예방효과가 있다. 더불어 관상동맥 심장질환에 대한 임상적 증거가 있는 성인 환자에서 심혈관질환의 2차 예방효과를 가진다. 반면, rosuvastatin의 경우 부분적인 심혈관질환에 대한 1차 예방효과만 있다. 

리토젯정은 atorvastatin/ezetimibe 10/10 ㎎, 20/10 ㎎, 40/10 ㎎의 다양한 용량을 보유하고 있다. 리토젯정은 장축을 기준으로 동일 성분 제품 대비 최대 10% 작은 사이즈이며, 사용기한도 동일 성분 제품 대비 최대 12개월이 더 길다. 무엇보다, 동일 성분 제품 대비 최대 39%의 경제적인 약가로 환자의 부담을 줄일 수 있는 장점이 있다.

Q&A

Q. 유럽 가이드라인뿐만 아니라 우리나라에서도 LDL-C 수치를 좀 더 낮추라고 권고하고 있습니다. 강력한 LDL-C 수치 조절에 따른 임상적인 이득이 많은지요?

A. 원호연 교수: 우리나라 환자들에 대한 자료가 충분하게 확보되지 않았기 때문에 아직까지 한계는 있습니다. 하지만 우리나라 환자들이 참여한 여러 임상 연구 결과를 근거로 보아 스타틴뿐만 아니라 PCSK9 inhibitor 또는 ezetimibe와의 병용요법으로 LDL-C 목표 수치를 더욱 낮추는 치료법은 환자들에게 장기적으로 이득이 될 것이라고 생각합니다. 

A. 김상현 교수: 이번 진료지침에서는 1차적으로 체중 감량을 강력하게 권합니다. 그럼에도 조절이 안되면 약제로 치료합니다. 유럽 지침에 따르면 모든 죽상동맥심혈관질환, 관상동맥질환, 뇌혈관질환, 말초혈관질환 환자는 LDL-C 목표 수치를 55 ㎎/dL 미만으로 낮추길 권장하는 반면, 우리나라는 아직까지 관상동맥질환 환자만 55 ㎎/dL 미만으로 낮추길 권고합니다.

허혈성뇌졸중, 말초동맥질환은 70 ㎎/dL 미만으로, 기존 지침과 동일합니다. 그 이유는 동북아시아인에 대한 자료가 부족하기 때문입니다. 그러나 고위험군의 경우 인종 간 큰 차이가 없을 것으로 추정되므로 빠른 시일 내로 LDL-C 목표 수치를 낮추는 것이 환자 치료에 도움이 된다고 생각합니다. 

Q. LDL-C 목표 수치를 강력하고 빠르게 조절하기 위해서는 고강도 스타틴 단독요법보다는 ezetimibe와의 병용요법을 우선 고려하여야 할 것 같습니다. 실제로 복합제를 
많이 사용하시나요? 

A. 원호연 교수: 고위험군 환자에서는 스타틴 단일제를 사용하는 비율보다 스타틴과 ezetimibe 복합제를 사용하는 비율이 2~3배 더 많습니다. 국내 진료지침도 LDL-C 목표 수치를 55 ㎎/dL 미만으로 수치를 낮췄기 때문에 복합제 사용 비율은 점차 증가할 것으로 예상합니다.