최근 ‘3제 복합 치료제를 통한 목표혈압 도달 전략’을 주제로 좌담회가 개최됐다. 이번 좌담회에서는 좌장 김한수 원장(분당21세기의원)의 주재 하에, 신이철 원장(대구21세기내과)의 강연이 진행된 후 목표혈압 설정 등 실제 임상례를 바탕으로 한 심도 있는 토론이 진행되었다.

본지는 이날의 강연 및 토론과 관련하여 논의되었던 주요 내용을 요약 · 정리했다.

Current status of hypertension management
국내 고혈압 환자는 2019년 기준 대략 1,207만 명으로, 고혈압 약제를 복용하고 있는 환자는 950만 명(1제 386만 명, 2제 412만 명, 3제 151만 명)이다. 이 중 약제를 지속적으로 복용하는 환자는 688만 명에 불과하고, 전체 고혈압 환자 중 목표혈압으로 조절되는 환자는 48%로 만족스럽지 않은 상황이다.

최근 고혈압 진단 및 치료 기준이 점차 낮아지고 있는 추세다. ISH Practice Guidelines 2020에서는 이상적인 진료실 혈압을 140/90 mmHg 미만으로 설정하고 최소 20/10 mmHg 정도의 혈압 감소를 목표로 할 것을 권고했다.

ESC/ESH 2018에서는 수축기 혈압을 130 mmHg에 근접한 140 mmHg 미만, ACC/AHA에서는 130/80 mmHg 미만, 대한고혈압학회에서는 140/90 mmHg 미만, 심혈관질환을 동반한 고위험군 환자는 적극적으로 130/80 mmHg 이하로 낮출 것을 권고하고 있다. 본인은 2017년 ACC/AHA 지침에 따라 130/80 mmHg를 목표혈압으로 진료하고 있는데, 표적기관 손상을 예방하기 위해 충분한 시간을 두고 환자를 꾸준히 관리하기 위해서이다. 

대한고혈압학회 진료지침에 따라 가장 많이 사용하는 2제 요법은 CCB+ARB 제제이다. CCB는 동맥에, ARB는 동맥과 정맥 모두에 작용하기 때문에 서로 다른 기전의 병용요법을 통해 혈압강하 효과가 높고, ARB는 CCB로 인한 말초 부종 감소에 도움이 된다.

2011년 출시된 ARB 제제인 fimasartan은 AT1 결합 친화력이 높아 강력한 혈압강하 효과를 나타내는데, fimasartan/amlodipine (FMS/AML) 제제는 이보다 더욱 신속하고 우수한 혈압강하 효과를 지녀 2제 요법 중 가장 많이 처방되고 있다.

하지만 2제 요법만으로는 혈압 조절이 어려운 환자가 실제로는 약 25%에 이르는데, 이 경우에는 이뇨제를 추가하도록 권고하고 있다. 대표적으로 thiazide계 이뇨제는 신장의 원위세뇨관에 작용하여 나트륨의 재흡수를 억제한다.

이뇨제로 나트륨 수준이 잘 조절되면 야간 혈압 비하강(non-dipper) 환자에서 혈압의 24시간 주기 리듬(circadian rhythm) 조절과 야간 혈압강하 효과에 도움이 된다. 또한 ARB+CCB의 2제 요법 대비 ARB+CCB+이뇨제의 3제 요법에서 25% 더 높은 혈압강하 효과를 보인다.

고혈압 환자 7,563명이 포함된 11개 연구의 메타분석에서는 ARB+CCB+HCTZ 3제 요법이 2제 요법에 비해 혈압조절률이 더욱 높은 것으로 나타났고, 이상반응 발생률에 있어서도 양군 간에 유의한 차이가 없었다<그림 1>.

한편 고혈압 환자의 약 50%, 정상 혈압군의 약 25%에서 염 민감성(salt sensitivity)이 나타난다고 알려져 있다. 염 민감성 고혈압 환자에게는 이뇨제 추가 투여가 필요하다.

염 민감성이 내피 세포의 기능장애와 동맥 저항성 증가를 야기하여 고혈압이 악화되기 때문이다. 따라서 염 민감성 고혈압 환자에게 이뇨제가 함유된 3제 복합 단일정이 혈압 관리 및 복용 편의성 측면 모두에서 도움이 될 수 있다.
 

Triple combination: Dukarb plus
듀카브 플러스는 FMS/AML 복합제인 듀카브에 이뇨제 HCTZ를 조합한 3제 복합 단일정이다. 듀카브 플러스의 3상 임상시험은 국내 30개 기관에서 듀카브에 적절하게 반응하지 않는 본태성 고혈압 환자를 대상으로 듀카브 플러스 3제 요법과 듀카브 2제 요법을 무작위배정(3제 115명, 2제 119명)하여 8주 후 유효성 및 안전성을 평가했다. 257명이 참여하여 최종 234명의 환자가 시험을 완료했다.

첫 방문 시 혈압약을 복용하고 있는 경우에는 수축기 혈압 140 mmHg 이상, 200 mmHg 미만, 혈압약을 복용하고 있지 않은 경우에는 수축기 혈압 160 mmHg 이상, 200 mmHg 미만인 환자들을 선별했다. 이후 4주 동안 FMS/AML 30/5 mg을 투여하고 두 번째 방문(baseline) 시 수축기 혈압이 140 mmHg 이상, 200 mmHg 미만으로 혈압 조절이 어려운 환자를 대상으로 듀카브 플러스 또는 듀카브를 1:1 무작위 배정하여 8주간 투여했다.

1차 평가변수는 8주 후 수축기 혈압 변화량, 2차 평가변수는 2, 4, 8주째의 수축기 및 이완기 혈압 변화량, 혈압정상화율, 혈압반응률(수축기 혈압 20 mmHg, 이완기 혈압 10 mmHg 감소)이었다. 그리고 이상반응, 실험실적 검사, 심전도, 활력징후를 관찰하여 안전성을 평가했다.

본 임상 연구 결과, 듀카브로 혈압 조절이 되지 않은 환자에 대하여 듀카브 플러스 투여군은 수축기 혈압이 2주 만에 -9.84 mmHg 감소하여 혈압강하 효과가 빠르게 나타났고, 8주째 최대 -19.05 mmHg의 강력한 혈압강하 효과를 나타냈다<그림 2>. 

또한 듀카브 투여군 대비 높은 이완기 혈압 감소 효과를 보였으며, 8주째 혈압조절률은 67.7%, 혈압반응률은 40.3%로 유의한 효과가 있음을 확인했다. 약물 이상반응 발현율은 양군 간 유의한 차이가 없었다.

직접 비교한 임상 시험은 아니지만, FMS/AML+HCTZ 복합제는 혈압강하 효과와 혈압조절률에서 각각 -19.05 mmHg, 67.7%의 결과를 보인 반면, losartan/amlodipine/chlorthalidone 복합제는 각각 -16.4 mmHg, 55.7%로 보고되어 2제 복합제로 혈압이 조절되지 않은 환자에서 FMS/AML+HCTZ 복합제가 더 높은 효과를 나타낼 것으로 기대해 볼 수 있다.

추가로 듀카브 플러스는 다른 3제 요법의 단일 복합제에 비해 약가 부담이 적어 경제적이며, 정제의 크기가 작아 환자들의 복약 편의성도 향상되었다.
 

  - Discussion -  

심부전 동반 고혈압 환자에서 3제 요법 시 2제 요법에 이뇨제를 우선적으로 추가하는가? 또는 베타차단제를 추가하는가?
 류재춘 : 일단 심부전 증상 완화가 중요하기 때문에 이뇨제를 우선 사용하고, 수축기 심부전의 장기간 치료에 저용량의 베타차단제를 점진적으로 투여할 수 있습니다.

 권오훈 :  심부전을 고려하면 환자의 교감신경 흥분 상태도 중요합니다. 어떤 환자는 심부전이 있으면서 서맥이 발생할 수 있어 이런 환자에게는 베타차단제 사용이 어렵습니다. 심부전뿐만 아니라 심장에 대한 종합적인 평가를 토대로 한 약제를 선택해야 합니다.

 두영철 :  심부전 환자의 증상 호전을 위해서는 초치료 시 이뇨제 사용이 필요합니다. 혈압이 높은 심부전 환자나 심부전 초기 고혈압 환자에게 듀카브 플러스가 추천됩니다.

목표혈압 설정은 어떻게 하는가?
 김한수 :  고혈압 환자의 30~50%가 목표혈압에 도달하지 못하고 있습니다. 이러한 환자들에게 듀카브 플러스가 상당히 유용할 수 있습니다. 

 이경진 :  저도 120/80 mmHg를 기준으로 진료하고 있는데, 여러 표적기관 손상을 고려하여 위험 요인이 2개 이상이면 약제를 투여하기 시작합니다. 목표혈압은 130/80 mmHg 초반으로 잡고 있습니다.

 한경일 :  목표혈압을 130/80 mmHg로 설정하더라도 실제 임상에서는 목표 달성이 쉽지 않습니다. 만약 환자가 감내할 수만 있다면 혈압은 낮을수록 좋습니다. 수축기 혈압과 뇌졸중의 연관성이 높기 때문에 120 mmHg까지 낮추는 것이 좋습니다. 고령 환자에서는 혈압을 낮추는 속도가 중요합니다. 보통 일반 ARB 제제는 4주 동안 투여해야 목표혈압에 도달하는데 fimasartan은 2주 이내에 목표혈압에 도달합니다.

듀카브로 원활한 목표혈압 조절이 어려울 경우, 듀카브 플러스로 교체해야 할 시점은?
 두영철 :  환자별로 개별화하여 고려해야 합니다. 고령 혹은 뇌졸중이나 혈압 변동성이 큰 환자들의 경우에는 경과를 4주 정도는 지켜봐야 합니다. 그리고 진단 초기부터 2제 요법을 써야 하는 고위험군 환자들은 2제 요법제로 시작하여 한 달 정도 경과를 살펴보다가 약물을 추가해야 합니다. 환자들의 식습관, 생활 습관, 직업 환경 등 혈압을 변동시킬 수 있는 외부 요인들도 자세히 파악할 필요가 있습니다.

듀카브 플러스의 강점은 무엇이라고 생각하는가?
 권오훈 : 이미 듀카브의 강력한 혈압강하 효과가 확인되었기 때문에 혈압을 좀 더 안전하게 내릴 필요가 있는 환자, 특히 염 민감성에 문제가 있는 고혈압 환자의 혈압을 안전하게 추가로 낮추는 데 좋을 것 같습니다.

 한경일 :  Thiazide가 추가된 3제 약제가 출시됨에 따라 개별화한 맞춤 치료를 위한 다양한 치료 옵션으로 의료진의 선택의 폭이 넓어졌습니다. 듀카브 플러스는 혈압강하 효과가 강력한 것에 더해 다른 3제 복합제 보다 확실히 크기가 작습니다.

 신이철 :  듀카브 플러스는 듀카브로 혈압 조절이 잘 안될 때 사용하게 됩니다. 듀카브로도 조절이 안 된다는 것은 치료가 상당히 힘든 사례인데, 그럼에도 8주 투여 후 혈압이 68% 조절되고, 20 mmHg 더 떨어진다는 것은 놀라운 일입니다. 혈압조절률이 강점입니다.