[메디칼업저버 박선혜 기자] 아일랜드 제약기업 호라이즈 테라퓨틱스의 갑상선 안병증 치료제 테페자(성분명 테프로투무맙)가 효과 측면에서는 입지를 공고히 다졌지만 다시 한번 청력소실 위험을 확인했다. 

9월 30일~10월 3일 온라인으로 열린 미국갑상선학회 연례학술대회(ATA 2021)에서는 테페자의 장기간 치료 효과를 평가한 연구와 청력소실 문제를 지적한 연구 결과가 동시에 공개됐다.

테페자는 인슐린유사성장인자(IGF-1) 수용체를 억제하는 기전으로 작용하며, 3주 간격으로 총 8번 투약한다.

OPTIC 임상3상에서 갑상선 안병증 환자의 안구돌출 감소와 높은 치료반응률 등 긍정적 효과를 확인했다. 이를 근거로 테페자는 갑상선 안병증을 타깃한 최초 치료제로 지난해 미국식품의약국(FDA)의 승인을 받았다.

하지만 임상연구에서 청력소실, 이명 등 이상반응이 보고돼 테페자 치료에 주의가 요구됐다. 

테페자의 OPTIC과 OPTIC-X 연구를 장기간 추적관찰한 결과, 테페자에 치료반응을 보인 갑상선 안병증 환자의 효과는 장기간 유지됐다. 이와 함께 초기에 치료반응이 불충분하거나 발적을 경험한 환자는 테페자 추가 투여로 치료혜택을 얻을 수 있었다.

구체적으로 OPTIC 연구에서 72주 추적관찰을 완료했고 테페자에 치료반응을 보인 환자 20명 중 18명(90%)은 120주차에 추가 치료를 받지 않았다. 

추가 치료를 받은 환자 중 1명은 테페자 승인 후 치료를 진행했고, 1명은 마지막 투여 후 1년 이내에 눈꺼풀수술을 받았다.

이와 함께 OPTIC 연구의 위약군 37명 중 33명(89.2%)은 OPTIC-X 연구에서 테페자 투여 시 안구돌출이 평균 3.5mm 감소하며 치료반응이 나타났다. 이 같은 효과는 긴 유병기간에도 불구하고 OPTIC 연구에서 보고한 치료반응률과 동등했다는 게 연구팀의 설명이다.

아울러 48주차 치료반응률은 안구돌출 90.6%(32명 중 29명), 종합적 평가 91.7%(24명 중 22명), 임상활동점수(CAS) 0/1점 95.2%(21명 중 20명), 복시 85.7%(14명 중 12명) 등으로 조사됐다.

이어 OPTIC 연구에서 치료반응이 없었고 OPTIC-X 연구에서 재치료를 진행한 환자 5명에 대한 분석에서는 2명이 치료반응을 경험했고 1명의 안구돌출이 1.5mm 감소했다. 2명은 치료를 조기 중단했다.

OPTIC 연구의 추적관찰 동안 발적을 경험한 치료반응 환자 중 62.5%(8명 중 5명)는 재치료 시 치료반응을 보였다. OPTIC-X 연구 등록 당시와 비교해 안구돌출은 평균 1.9mm, OPTIC 연구 등록 당시 대비 평균 3.3mm 감소했다. 

연구에 참여한 미국 미시간주립대학 Terry J. Smith 교수는 "추적관찰 기간이 연장된 이번 결과는 테페자를 투여한 환자 대다수의 치료반응이 지속됨을 확인한 기존 연구 결과를 보강한다"며 "이번 연구는 테페자 관련 가장 장기간 진행된 추적관찰 데이터로, 의료진이 환자에게 최적 치료제 처방을 결정할 때 중요한 역할을 할 것"이라고 강조했다.

반면 테페자의 청력소실 이상반응의 심각성은 더 커지는 모습이다. 단일기관 연구에서 테페자를 투여하고 청력소실이 발생한 환자의 절반 이상은 문제가 지속됐기 때문이다.

이는 2020년 2월~2021년 2월 테페자를 최소 4회 주입한 갑상선 안병증 환자 27명을 대상으로 진행된 전향적 관찰연구에서 확인됐다. 평균 나이는 56.3세였고 여성이 24명이었다.

전체 환자는 등록 당시, 치료 6주, 12주, 24주에 이과적 증상(otologic symptom)을 포함해 이상반응 평가를 진행했다. 

치료 시작 후 주관적인 새로운 이과적 증상 발생을 보고한 환자는 22명(81.5%)이었다. 청력 관련 증상이 나타나는 시기는 테페자 평균 3.8회(중앙값) 주입 후였다.

평균 8.3개월 추적관찰한 결과, 55%는 청력 관련 증상이 해소되지 않고 지속됐다. 완전해소된 환자는 45%로 상대적으로 적었다. 

청력장애 발생 여부에 따른 환자군 간 임상적·인구학적 특징 차이는 없었다. 

이어 치료 전·후 청력검사에서 12개 귀 중 7개는 이독성(ototoxicity) 기준을 충족하는 감각 신경성 난청(sensorineural hearing loss)을 보였다. 하지만 청력검사에서 전반적인 변화는 미미했다. 

특정 증상 관련해, 13명 환자는 테페자 평균 3.8회 주입 후 이충만감(ear fullness) 또는 이내압(ear pressure)을 느꼈고 9명(75%)은 마지막 치료 후 증상 해소를 보였다. 

이명 또는 귀가 먹먹해지는 증상을 보고한 환자는 12명으로 평균 3.9회 테페자 주입 후 나타났다. 이 중 마지막 치료 후 증상이 해소된 환자는 8명(66.7%)이었다.

11명은 테페자 평균 3.3회 주입 후 소리가 작게 들리거나 단어 이해력이 악화되는 등 청력소실을 보고했으며 7명(54.5%)은 증상이 해소됐다.

또 환자 7명은 테페자 평균 2.7회 주입 후 자신이 말한 목소리가 본인의 귀에 크게 느껴지는 상태인 자성강청(autophony)을 경험했고 마지막 치료 후 해소된 환자는 5명(83.3%)이었다.

연구를 진행한 미국 스탠퍼드대학 Andrea Lora Kossler 교수는 "의료진은 테페자 투여에 따른 이과적 증상이 나타날 수 있음을 생각하고, 이에 대해 환자와 상담해야 한다"며 "의료진은 환자에게 과거 이독성 약물 사용력 또는 청력소실이 나타날 수 있는 의학적 상태 등을 물어보고 청력도(audiogram)를 확인해야 할 것"이라고 강조했다. 

그러나 테페자의 청력소실 위험에도 불구하고 임상에서는 환자들이 테페자 치료 중단을 우려해 의료진에게 청력 관련 증상을 보고하지 않는다는 게 연구팀의 설명이다.

Kossler 교수는 "갑상선 안병증 환자들은 혹시 치료를 중단하게 될까봐 불안해 청력 관련 증상을 보고하지 않거나 검사받는 것을 원하지 않는다"면서 "환자의 청력 변화를 확인했음에도 불구하고 환자가 치료를 계속 진행하길 부탁한 경험이 있다"고 밝혔다.

이어 그는 "테페자의 청력소실 위험이 보고되고 있으므로 이에 대한 선별검사, 모니터링, 예방 가이드라인이 필요하다"고 제언했다.