최근 '상부위장관질환에서 레바미피드의 유용성'을 주제로 좌담회가 개최됐다. 김기영 원장(자애내과), 김기현 원장(서울본내과)의 강연이 진행된 후, 홍광일 원장(하이큐홍내과) 좌장으로 실제 임상례를 바탕으로 심도 있는 토론이 이어졌다. 본지는 이날의 강연 및 토의 내용을 요약·정리했다.   

Optimal management for total gastrointestinal tract with Mucosta

무코스타는 PPI를 비롯한 다른 방어인자증가제 대비 하부위장관에 대한 임상적 유용성이 보고되어 있고, 장내 미생물총에 대한 개선 가능성이 기대된다.

 전 세계적으로 기능성 위장장애(functional GI disorder)의 유병률은 약 40%에 달하며, 아시아권 국가의 경우 말레이시아, 중국, 인도 등지에서 증상기반 위식도역류질환(symptom-based GERD)과 내시경적 역류성 식도염이 최근 30여 년간 꾸준히 증가하는 양상을 보이고 있다. 국내의 경우 내시경으로 진단된 위장관질환 약 10만 건을 분석했을 때 최근 5년간 가장 흔한 질환은 만성 표재성 위염으로 약 74%를 차지했으며, 위 미란이 약 22%, 만성 표재성 위축위염은 약 21%, 장 화생(intestinal metaplasia)은 약 11% 순이었다. 특히 우리나라의 궤양성 질환 유병률은 다른 아시아권 국가보다 낮지만 역류성 식도염은 15% 이상으로 상대적으로 높았다.
무코스타^®의 유효성분은 rebamipide로 항궤양 효과, 내피세포 보호작용 등 오래된 임상적 사용으로 잘 알려져 있는 약물이다. Rebamipide는 위점막에서 PGE2 합성을 증가시켜 점액의 분비를 증가시키고 점막보호 효과를 나타내며, NSAIDs의 내피세포 투과성 증가로 인한 손상을 막아준다. 또한 염증성 사이토카인 IL-8의 분비를 줄이고 활성산소 생산 억제 및 호중구의 활성을 떨어뜨려 항염증 효과도 나타낸다. COX-2 mRNA 발현을 증가시켜 내피세포의 회복을 촉진시켜 주며 식도와 소장의 미생물총(microbiota) 개선 효과에 더해 헬리코박터균의 CagA-induced phospholipase D1의 발현을 막아 종양세포(GC cell)의 침습을 억제, 항종양 효과를 시사하는 국내 임상연구도 보고된 바 있다.
 Rebamipide는 GERD 환자에서 PPI 계열 약물인 eso-meprazole과 병용 시 단일 PPI 투여 대비 유의한 증상 감소 효과를 보였으며(Gut Liver. 2016), lansoprazole과 12개월간 병용하는 경우 증상의 재발률이 단일 PPI 투여 시 52.4%, 병용 투여 시 20.2%로, 유의하게 더 우수한 증상 재발 억제 효과를 나타냈다(Dig Dis Sci. 2010). 또한 내시경 검사상 만성 미란성 위염 환자에게 sucralfate를 대조 투여한 임상연구 결과에서 rebamipide는 복통, 복부팽만감을 유의하게 더 감소시켰고 산역류, 트림 증상을 유의하게 더 개선시켰다. 
 소염진통제 복용환자에서 NSAIDs 관련 위병증(gastro-pathy)은 약물이상반응의 약 20%를 차지한다. NSAIDs 지속 복용 환자에서 misoprostol과 비교한 대조군 임상연구 결과 rebamipide는 misoprostol 대비 위장 관련 증상의 중증도(severity)를 유의하게 개선시켰다. 또한 COX-2 억제제 단독 투여 시와 비교했을 때 rebamidpide를 병용 투여한 환자군은 궤양 및 위장관사건(GI event)이 단 한 건도 보고되지 않았으며, 미란 발생이 확연하게 감소했다(p=0.0012).
 Rebamipide는 다양한 작용기전을 통해 위장관질환의 증상을 빠르게 개선하며, 만성 위염의 증상 개선, 역류 증상 개선, 궤양 감소, NSAIDs 및 저용량 아스피린에 의한 위장관 증상 예방 효과 등을 나타낸다. 더불어 장내 유익균인 lactobacillales는 증가시키고 bacteriodes, clostridium은 감소시키는 장내 미생물총 개선 효과를 통해 장기 사용 시 위장관 기능 정상화에 대한 긍정적 효과도 기대된다.

Clinical benefit of Mucosta SR

 환자의 복약순응도는 약효뿐만 아니라 약물이상반응 측면에서 중요한 요소이다. 15일 이상 소염진통제(NSAIDs)와 위장보호제(GPAs)를 함께 처방받은 정형외과 환자를 대상으로 복약순응도에 따른 위험요인을 평가한 연구 결과, 위장보호제의 복약순응도가 낮은 환자군의 22.1%에서 약물이상반응이 발생하였고 복약순응도가 우수한 환자군에서는 1.9%만 이상반응을 나타냈다(복약순응도 80% 기준, p<0.0001). 한편 만성질환자를 대상으로 복용법과 약물순응도 간 상관관계를 조사한 메타분석 결과는 1일 1회 복용법을 기준으로 할 때 복약순응도가 2회 복용 시 6.7% 감소, 3회 복용 시 13.5% 감소하는 것으로 나타났다(J Manag Care Pharm. 2012). 
 무코스타^®SR정은 약물의 작용시간이 지속되도록 특화된 제법으로 만들어져 기존 하루 3회 복용을 하루 2회 복용으로, 복용횟수를 간소화했다. 위장에서 서서히 방출되는 일반 서방정과 달리 속방층과 서방층의 이층정으로 설계되어 있다. 복용하자마자 유효성분의 약 40%가 복용 1시간 이내 속방층(60 mg)에서 빠르게 방출되어 신속한 약효를 발현하며 약 60%는 서방층(90 mg)에서 서서히 방출되어 지속적으로 약효를 나타낸다<그림>.

 Rebamipide의 점막 보호, 항염증, 조직재생 등의 주요 효과는 장에서 약물이 흡수되어 나타나는 전신작용보다 위점막에 직접 작용하는 국소작용에 기인하는 것으로 알려져 있다. 실제 약물 분포 시험에서 rebamipide는 위점막에 고농도로 분포하는 약물동태학적 특성을 나타내며, 직접적인 위점막 투과에 의한 국소작용이 항염증, 항산화, 뮤신 촉진 같은 다양한 항궤양 효과로 이어진다는 문헌 내용이 보고되어 있다(Dig Dis Sci. 2002). 무코스타^®SR정은 이와 같은 rebamipide의 약동학적 특성을 고려하여 위점막에서의 항궤양 효과를 최대한 발현할 수 있도록 복용 초기 빠르게 약물이 방출되고 위점막에 고농도로 분포하도록 설계됐다. 일반적인 서방정은 용출 정도가 완만하게 진행되어 초기 용출률이 낮지만 무코스타^®SR정은 초기부터 빠르게 용출되어 위점막 내에서 고농도에 도달하여 최대의 점막 투과율을 나타낼 것으로 기대되며 여전히 효과가 오래 지속되는 특징을 보인다. 뿐만 아니라 flexible edge 기술을 적용한 필름코팅정으로 개발하여 rebamipide 고유의 쓴맛을 효과적으로 차폐하고 목넘김이 좋도록 개선했다.
 무코스타^®SR정은 기존 무코스타^®정과 비교한 3상 임상연구를 통하여 위내시경 검사상 개선율(endoscopic impro-vement rate)에서 두 약제 간 유의한 차이를 보이지 않는 비열등성을 입증했다. 위내시경 검사상 완치율(endoscopic cure rate) 및 부종 완치율, 발적, 출혈에서도 유의한 차이가 없었다. 안전성 평가에서 심각한 약물이상반응(SADR)은 한 건도 없었고, 약물이상반응은 양군 간 유의한 차이 없이 매우 낮은 이상반응 발생건수를 보였다.
 무코스타^®SR정은 다면적인 약리기전으로 위장관의 보호벽을 지지해주는 약물로 만성 위염, NSAIDs와 저용량 aspirin에 의한 gastropathy·enteropathy 증상 개선 효과 및 안전성이 입증된 약물이다. 또한 복약 편의성을 제고한 새로운 제형으로 환자의 복약순응도 개선을 위한 좋은 대안이 될 것으로 사료된다.

Panel Discussion

내시경 진단 환자에서의 무코스타^® 사용
오태훈: 환자가 뚜렷한 증상은 없는데 내시경 소견상 약간의 미란, 충혈(hyperemia), 부종 등이 있는 경우 무코스타^®를 고려합니다. 증상이 있으면서 내시경 검사상 명확한 GERD, 궤양 소견이 있다면 주로 PPI, H2 blocker를 쓰고, PPI만으로 완전히 치료되지 않는 LA grade C 이상 식도염이나 grade B이면서 난치성인 경우, 2개월간 PPI 표준요법이 듣지 않는 궤양 환자 등 PPI 단독으로 치료효과가 부족하다고 판단될 때 무코스타^® 추가 사용을 고려합니다. 또한 NSAIDs로 인한 위궤양 예방 목적으로 처방하며 이 경우 enteropathy까지 예방하는 약은 무코스타^®가 거의 유일하다고 생각합니다.
복진현: 환자가 내시경 검사에서 미란성 위염 이상의 소견을 보이는 경우 위산분비억제제와 무코스타^®를 병용 투여하고 있습니다. 내시경 검사 없이 진료하는 경우에 위 과민증(gastric hypersensitivity) 의심 환자에서 rebamipide가 좋은 효과를 보이기도 합니다. 내시경 검사상 이상소견이 없고 위산분비억제제에 반응하지 않는 기능성 위장장애 환자도 점막보호제와 위장운동조절제(motility agent) 병용 투여를 고려합니다. 또한 NSAIDs 장기처방, 스테로이드나 COX-2 inhibitor 복용 환자에서 예방 목적으로 무코스타^®를 많이 쓰고 있습니다.
황병연: 소화불량 또는 위염이 있는 환자에서 rebamipide와 PPI, H2 blocker를 자주 병용 처방하고 있습니다. 간혹 PPI나 H2 blocker는 식전 복용의 불편감을 호소하면서 rebamipide만 처방해 달라는 환자도 있습니다. 

NSAIDs 처방 시 PPI와 무코스타^® 병용요법의 유효성
오태훈: NSAIDs를 처방하는 경우에는 주로 무코스타^®를 함께 처방하고 있습니다. PPI의 상부위장관 보호 효과는 약 50%이라고 합니다. PPI와 다른 기전을 가진 점막보호제를 함께 처방하여 효과를 보완합니다. 또한 PPI 사용 시 소장 enteropathy에 좋지 않은 영향을 미친다는 논의가 있는데, 무코스타^®가 상부위장관 및 소장에 둘다 작용하면서 보상적 역할을 할 것이라고 봅니다.
김기현: PPI는 아침 식전에 따로 복용하는 번거로움으로 복약순응도 문제가 있어 NSAIDs 복용하는 환자에게는 주로 H2 blocker, rebamipide 처방을 선호하는 편입니다.

고령 및 만성질환 환자에서 다약제 복용 시 GI protection 전략
황병연: 고령 환자의 경우 심한 위염보다 기능성 위장장애를 동반하는 경우가 많으므로 위장운동조절제와 무코스타^®를 처방하는 경우가 많습니다.
홍광일: 고령 환자 또는 다약제 복용 환자에게 약의 개수를 추가하는 것이 매우 부담되기는 합니다만 제 경우 혀에 생긴 미란도 rebamipide 투여 시 효과가 좋았습니다. PPI 장기 투여는 소장에서 미생물총 불균형의 우려가 있다는 보고가 있으므로 장기처방 시 저용량 PPI와 무코스타^®SR정을 같이 처방하면 장기적으로 환자에게도 상당한 도움이 되리라 봅니다. 

1일 2회 복용법에 따른 복약순응도 개선
김기영: 복약순응도가 1일 1회 복용 시 평균 70-80%, 2회 복용 시 60%, 3회 이상인 경우에는 50% 미만으로 떨어진다고 합니다. 무코스타^®SR 제형은 복약순응도를 향상시킬 수 있고 특히 PRN 처방 시 작용시간이 길기 때문에 기존 제제보다 위장보호 효과가 우수할 것으로 생각합니다.

기능성 위장장애 및 소장 질환에서의 Rebamipide 기대 효과
복진현: 내시경상 이상소견이 없는 데 증상을 호소하는 경우, 특히 통증 과민성이 있는 환자는 PPI, H2 blocker 처방보다 점막보호제, 위장운동조절제 병용 처방으로 개선되는 경우가 많습니다. 기능성 위장장애에서 rebamipide 추가 투여는 좋은 효과를 보입니다.
홍광일: 미란, cell-to-cell contact 손상에 의해 '장누수(leaky gut)' 상태가 되면 여러 증상이 동반될 수 있는데, 이때 rebamipide는 장내 미생물총의 불균형을 개선해 '건강한 장(healthy gut)'으로 전환하고 점막의 장벽을 강화함으로써 긍정적인 효과를 가져오지만 가시적인 임상적 효과와 관련해서는 좀 더 연구가 필요합니다. Rebamipide의 미란에 대한 개선 효과는 동물실험 및 실제 임상에서도 입증되고 있으며 증상 없이 십이지장 등에 미란만 있는 경우에도 유효했습니다. 과거와 달리 환자, 의사 모두 약을 적게 복용하는 것을 선호하고 복약순응도 또한 개선되기 때문에 효능은 그대로, 복약 편의성은 개선시킨 무코스타^®SR의 출시는 환자와 의사 모두에게 좋은 옵션이 될 것 같습니다.

정리. 메디칼라이터부