가이드라인 개정 배경

가이드라인에서는 국내 약물유발성 소화성궤양에 대한 적절한 치료 가이드가 필요하다는 점을 강조했다. 한국은 세계에서 가장 빠르게 고령화가 진행 중이고, 동시에 골관절염, 심혈관질환 등 만성질환 유병률도 증가하고 있어 개인은 물론 사회적인 경제적 부담을 수반하게 된다는 점을 강조했다. 특히 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 아스피린을 포함한 항혈소판제, 항응고제는 만성질환에서 1차적으로 사용되는 약물들이고, 사용빈도만큼 위장관 부작용도 빈번하게 나타난다.

가이드라인에서는 소화성궤양 발생률에 대한 근거도 제시했다. 이전에 진행된 대규모무작위대조군임상시험(RCT)에서 상부위장관사건의 연간 발생률을 분석한 결과 비선택적 NSAID로 인한 증상성 소화성궤양 발생률은 2.7~4.5%, 출혈 또는 천공 발생률은 1.0~1.5%로 나타났다. 또 아스피린의 경우 주요 임상시험에서 위장관 출혈에 대한 주요 위험인자로 나타났고, 클로피도그렐 등 다른 항혈소판제와 병용했을 때 위험이 더 큰 것으로 나타났다.

특히 가이드라인에서는 약물유발성 소화성궤양의 위험이 점점 늘어나고 있다는 점을 강조했다. 국내 헬리코박터 파일로리 감염률을 평가한 연구에 따르면 1995~2005년 국내 헬리코박터 파일로리 감염률은 59.4%에서 45.9%로 감소한데 비해 소화성궤양 및 위궤양 발생률은 유의하게 증가한 것으로 나타났다. 이에 관련해 가이드라인에서는 “사회 고령화에 따른 헬리코박터 파일로리 감염보다 NSAID 유발성 소화성궤양의 비중이 더 크다는 점을 보여준다. 최근에 진행된 국내 연구 회귀분석에서도 고령과 동반질환이 NSAID 관련 소화성궤양 천공에 대한 유의한 위험인자로 나타났다”고 부연했다. 즉 약물유발성 소화성궤양은 동반질환을 가지고 있는 노인 환자에서 흔하게 발생하고 출혈, 천공 등 중증 합병증 발생에도 영향을 미친다는 것이다.

이에 이번 가이드라인에서는 장기간 NSAID, 아스피린, 항혈소판제, 항응고제를 사용하고 있는 환자, 약물유발성 소화성궤양 또는 합병증 병력 환자, 고위험군 관리전략에 초점을 맞추고 있다.

전문가 합의 성명서

가이드라인에서는 9개의 권고사항을 제시했다. 단 이를 성명서 형식으로 소개했고, 전문가의 합의 정도에 대한 부분도 밝혔다. 큰 틀에서 NSAID 복용환자, 장기간 저용량 아스피린 복용환자, 항응고제 복용환자에 대한 내용을 적용했다.

1. NSAID 유발성 소화성궤양 및 합병증에 대한 위험이 높은 인자는 노인, 소화성궤양 병력, 고용량 NSAID 투여, 아스피린 + 항혈소판제, 스테로이드 병용이다. 이에 환자의 병력을 확인하고 NSAID를 복용하고 있는 환자에게는 소화성궤양 및 합병증을 예방할 수 있는 약물을 권고한다(권고강도 강함, 근거수준 낮음 | 전문가 의견 완전동의 74%, 대부분 동의 22%).

NSAID를 복용하고 있는 환자의 소화성궤양 및 합병증에 대한 위험인자는 무작위대조군임상시험(RCT) 2차 분석과 여러 관찰연구에서 보고된 바 있다. 대표적으로 전향적 연구에서는 65세 초과, 소화성궤양 병력, 저용량 아스피린 복용이 주요 위험인자로 보고됐고, 회귀 코호트 분석에서는 60세 초과가 가장 큰 위험인자로 나타나기도 했다. 또 사례분석에서는 고령, 흡연, 소화성궤양 병력, 항응고제 또는 스테로이드 병용, 소화성궤양 출혈을 상부위장관 출혈의 위험인자로 꼽았다. 소화성궤양 출혈에 대한 위험인자들을 분석한 결과 소화성궤양 합병증 병력은 13.5배, 다양한 NSAID 사용 9.0배, 항응고제 병용 6.4배, 소화성궤양 병력은 6.1배 위험을 높인 것으로 나타났다. 또 연령대별로 분석했을 때 소화성궤양 출혈 발생위험은 20~49세 대비 50대 1.6배, 60대 3.1배, 70대 5.6배 높은 것으로 나타났다.

2. 장기간 NSAID 치료가 예정돼 있는 환자에게는 소화성궤양 및 합병증의 예방을 위해 헬리코박터 파일로리 감염에 대한 검사 및 치료를 진행한다(강함, 높음 | 완전 동의 88%, 부분 동의 8%).

헬리코박터 파일로리 제균치료의 효과를 평가한 6개 무작위 대조군 임상시험에서는 NSAID 관련 소화성궤양 발생률이 감소한 것으로 나타났다. 제균치료를 시행하지 않은 환자군과 비교했을 때 NSAID 관련 소화성궤양 발생률은 46% 감소한 것으로 나타났다. 하지만 이 효과는 하위분석에서 차이를 보였다. NSAID 초치료 환자에서는 헬리코박터 파일로리 제균치료의 효과가 컸지만, 만성 NSAID 사용 환자에서는 큰 효과가 없었다. 추가적으로 소화성궤양 병력이 있는 환자에서도 동일한 경향이 나타났다. 이에 장기간 NSAID 치료가 예정된 헬리코박터 파일로리 감염 검사 및 치료를 시행하되 세계적인 항생제 내성 경향을 고려해 제균치료 전략을 신중하게 선택해야 한다. 현재 아목시실린, 클라리스로마이신, 퀴놀론 내성 균주가 유의하게 증가하는 것으로 나타나고 있다.

3. 장기간 NSAID를 복용하고 있는 고위험군에게는 소화성궤양 및 합병증 예방을 위해 저용량 프로톤펌프억제제(PPI) 투여를 권고한다(강함, 높음 | 완전 동의 78%, 대부분 동의 18%, 부분 동의 4%).

9개의 무작위 대조군 임상시험에서 PPI 병용투여는 NSAID 유발 소화성궤양에 대한 예방효과를 보고한 바 있다. PPI 병용투여는 PPI 비투여에 비해 소화성궤양 발생 위험을 54~76%까지 줄여주는 것으로 나타났다. 용량에 따른 하위분석 결과 저용량 PPI도 NSAID 유발 소화성궤양에 대한 예방효과가 나타났다. 또 표준용량 PPI가 저용량보다 예방효과가 높다는 근거도 없다. 추가적으로 충분한 연구는 없지만 PPI 종류별 효과 차이도 없는 것으로 나타났다. PPI로 인해 흔하게 나타나는 부작용은 설사, 오심, 구토, 복통, 두통 등이다. 단 대부분 경증으로 나타난다. 한편 일부 연구에서 PPI의 장기 사용으로 인한 골절, 폐렴, 클로스트리디움 디피실 감염, 신장질환, 치매, 심근경색증, 소장박테리아 과성장 등을 보고하기도 했다. 단  근거수준은 낮다. 이에 NSAID 유발성 소화성궤양 고위험 환자에서는 PPI의 혜택에 더 무게를 두도록 했다. 여기에 더해 PPI의 NSAID 유발 소화성궤양 예방효과는 무작위 대조군 임상시험에서 낮은 바이어스로 입증됐다는 점 그리고 용량 의존성 효과는 모든 PPI에서 평가되지 않았다는 점도 언급했다.

한편 가이드라인에서는 장기간 NSAID를 사용한 환자에서 미소프로스톨과 H₂수용체길항제의 예방효과에 대한 근거는 별도로 정리했다. 미소프로스톨의 경우 12개의 무작위 대조군 임상시험에서 예방효과를 보였다. NSAID와 미소프로스톨 병용은 NSAID 병용에 비해 소화성궤양 발생률을 55~74%를 줄였다. 미소프로스톨의 NSAID 유발 소화성궤양 예방효과는 PPI와 유사했다. NSAID 사용 기간에 따른 소화성궤양 예방효과는 크게 차이나지 않았다. 추가적으로 미소프로스톨의 용량에 따른 효과 차이도 없었다. 단 미소프로스톨로 인한 위장관사건은 주의하도록 했다.

H₂수용체길항제의 NSAID 유발 소화성궤양 예방효과는 7개 무작위 대조군 임상시험에서 평가했다. H₂수용체길항제의 NSAID 병용투여는 소화성궤양 발생 위험을 33~68% 줄인 것으로 나타났다. 단 소화성궤양 예방효과는 PPI나 미소프로스톨보다 적었다. NSAID 사용기간에 따른 소화성궤양 예방효과는 12주 미만에서 68%, 12~24주 33%, 24주 이상 49%로 나타났지만, 이를 근거로 정리하기는 어렵지만, 반복적인 투여를 통해 급성 내성이 발생할 수 있다는 점을 알 수 있다고 부연했다. 그렇지만 급성 내성이 발생해도 H2수용체길항제의 산억제 효과는 완전히 사라지지 않고 NSAID 유발성 소화성궤양 예방효과는 남아있기 때문에 PPI나 미소프로스톨을 사용할 수 없는 경우 고려할 수 있다고 설명했다.

4. NSAID를 복용하는 고위험 환자에서는 심혈관질환 위험을 고려해 약물을 선택해야 한다. NSAID 유발 소화성궤양 위험이 높고 심혈관질환 위험이 낮은 환자에서는 COX-2억제제를 NSAID로 권고한다(강함, 높음 | 완전 동의 40%, 대부분 동의 36%, 부분 동의 16%).

비선택적 COX 억제제와 선택적 COX-2억제제 간 소화성궤양 위험을 비교한 연구 21개를 분석했다. 결과 비선택적 COX억제제 대비 선택적 COX-2억제제는 소화성궤양 위험을 73~80% 감소시킨 것으로 나타났다. 선택적 COX-2억제제의 예방효과는 PPI, 미소프로스톨과 유사한 정도였다. 하위분석에서는 소화성궤양 예방효과는 약물투여기간에 무관하게 확인됐다. 비선택적 COX-2억제제의 부작용은 비특이적 복통, 설사, 소화불량증이 보고됐지만, 유해사건으로 인한 약물투여 중단율은 비선택적 COX억제제보다 선택적 COX억제제보다 낮았다.

하지만 선택적 COX-2억제제는 심혈관사건 위험을 높일 수 있어 주의가 필요하다고 덧붙였다. 메타분석에서 선택적 COX-2억제제는 심근경색증 위험을 53%, 혈관성 사건은 16% 높인 것으로 나타났다. 가이드라인에서는 위장관 및 심혈관 위험이 모두 높을 경우 가능하면 NSAID 투여를 피하되 NSAID를 피할 수 없을 경우 PPI와 함께 투여하거나 미소프로스톨 병용요법을 고려하도록 했다.

5. 장기간 저용량 아스피린 치료를 받았으면 소화성궤양 병력이 있는 환자에게는 소화성궤양 및 합병증 예방을 위해 헬리코박터 파일로리 감염 치료를 권고한다(강함, 낮음 | 완전 동의 33%, 대부분 동의 46%, 부분 동의 21%).

관련 근거들을 분석한 결과 헬리코박터 파일로리 제균치료는 장기간 저용량 아스피린사용자에서 출혈 등 소화성궤양 합병증 재발 위험을 줄일 수 있다. 하지만 상부 위장관 출혈을 야기할 수 있는 항혈소판제나 항응고제를 병용하고 있는 경우에는 제균치료 후 PPI 등 항궤양 약물을 투여해야 한다고 당부했다. 헬리코박터 파일로리 제균치료 단독요법이 PPI보다 효과가 뛰어나다는 근거는 부족하지만, 위원회에서는 위험 대비 혜택이 큰 것으로 결정했다.

6. 장기간 저용량 아스피린 복용 환자 중 소화성궤양 병력이 있는 경우 소화성궤양과 재출혈 예방을 위해 PPI 병용을 권고한다(강함, 중간 | 완전 동의 44%, 대부분 동의 48%, 부분 동의 4%).

장기간 저용량 아스피린 사용 환자를 대상으로 한 7개 연구를 메타분석한 결과 PPI와 아스피린 병용은 소화성궤양 발생률을 83% 감소시켰다. 하위분석에서도 위궤양, 십이지장궤양, 궤양성 출혈 위험이 각각 78%, 91%, 83% 감소된 것으로 나타났다. 하지만 가이드라인에서는 장기간 투여 시 위험 대비 혜택을 평가할 것을 당부했다. 아스피린 이외에 항혈소판제나 항응고제를 복용을 하고 있거나 소화성궤양이 재발한 경우에는 의사 판단에 따라 PPI를 사용하도록 했다.

7. 소화성궤양 출혈을 내시경 지혈로 조절한 후에는 심혈관 또는 뇌혈관질환 2차 예방을 위한 아스피린을 가능한 빠른 시점에 재투여하도록 권고했다(강함, 중간 | 완전 동의 74%, 대부분 동의 26%).

소화성궤양 출혈 환자에서 항혈소판제 재시작에 대한 근거는 많지 않다. 1개의 무작위 대조군 임상시험에서 심혈관 또는 뇌혈관질환이 있는 저용량 아스피린 복용환자에서 8주간 아스피린을 중단하고 내시경 중재치료 후 다시 아스피린을 재투여한 전략과 비교한 결과 아스피린을 중단하지 않고 지속적으로 투여한 환자에서는 30일 내 궤양성 출혈 재발 위험이 통계적으로 유의하지는 않았지만 2배 이상 높았다(지속군 10.3% vs 중단군 5.4%). 하지만 모든 원인 사망률은 아스피린 지속 투여군에서 낮았다(지속군 1.3% vs 중단군 12.9%). 이에 일본소화기학회와 미국소화기내시경학회는 지혈 후 즉각적으로 아스피린을 재투여할 것을 권고했다. 단 유럽소화기내시경학회의 경우 3일의 여유를 두고 재투여할 것을 권고했다. 대부분 소화성궤양 출혈이 아스피린 재투여 후 3일 이내에 발생했기 때문이다.

8. 내시경 시술을 통해 소화성궤양 출혈이 조절된 환자 중 장기간 항응고요법이 필요한 환자는 가능한 빠른 시점에 항응고제를 재투여하도록 권고한다(강함, 매우 낮음 | 완전 동의 67%, 대부분 동의 29%, 부분 동의 4%).

소화성궤양 출혈 후 항응고제 재투여의 시기와 방법에 대해서는 근거가 거의 없고 이전 가이드라인에서도 전문가 의견을 기반으로 하고 있다. 미국소화기내시경학회, 유럽소화기내시경학회, 아시아태평양 가이드라인에서는 항응고제가 다학제 차원에서 환자의 상태, 항응고치료의 중요성, 출혈성 궤양 병변, 효과적인 지혈, 재출혈의 위험 등을 통합적으로 평가한 후 결정하도록 했다. 이에 이번 가이드라인에서는 재출혈 위험도가 찾을 경우 장기간 항응고요법이 필요한 환자에게는 바로 재투여하도록 권고했다.

현재 유럽소화기내시경학회와 아시아태평양 가이드라인에서는 와파린 관련 중증 소화성궤양 출혈 환자에서는 와파린의 효과를 막기 위해 비타민 K 사용을 권고하고 있다. 이후 재사용전략에 대해서는 유럽소화기내시경학회의 경우 와파린 재시작은 출혈 평가 후 7~15일 사이에 시작할 수 있지만, 헤파린 중간 요법에 대해서는 별도로 언급하지 않았다. 아시아태평양 가이드라인에서는 헤파린 중간요법에 짧은 반감기를 고려해 저분자량헤파린보디 미분획헤파린 정맥투여를 권고했다.

직접작용경구용항응고제(DOAC)를 사용하는 환자에서는 출혈 중증도, 마지막 DOAC을 복용한 시점, 신장기능, 약물역동학적 특징에 따라 평가한다. 아시아태평양 가이드라인에서는 DOAC 관련 상부위장관출혈 환자에서는 DOAC 반감기가 짧다는 점을 감안해 사용을 중단하도록 했다. 비타민 K는 DOAC에 대한 길항 효과가 없어 권고하지 않았다. 유럽소화기내시경학회와 영국소화기학회는 내시경 지혈 후 DOAC 재투여에 대한 별도의 권고사항은 제시하지 않았다. 하지만 아시아태평양 가이드라인에서는 DOAC 중단 후 3일 이내에 빠른 시점에 재투여할 것을 권고했다. DOAC의 짧은 반감기를 고려할 때 3일 이내에 체내에 잔여 항응고효과가 최소화될 수 있다는 것이다. 단 신장기능이 감소된 환자에서는 예외로 했다.

9. 항응고제를 복용하고 있는 고위험군 환자에게는 상부위장관 출혈 예방을 위해 PPI 투여를 제안했다(약함, 낮음 | 완전 동의 38%, 대부분 동의 46%, 부분 동의 16%).

사례 연구 또는 코호트 연구에서는 산억제제가 항응고 관련 위장관출혈에 효과가 있는 것으로 나타났다. PPI는 평균적으로 약물 관련 상부위장관 출혈 위험을 44% 감소시킨 것으로 나타났다. 하지만 H2수용체길항제는 유의한 효과를 보이지 못했다. 메타분석에서 나타난 PPI의 상부 위장관 출혈 예방효과는 베이스라인에서 위장관손상 위험이 높은 환자에서는 효과가 경감되는 것으로 나타났다. 단 PPI는 CYP3A4 효소를 공유한다는 점에서 와파린의 혈청농도를 높일 수 있고, 일부 PPI와 CYP2C19 매개 약물을 병용할 때는 출혈사건이 증가할 수 있다. 이에 가이드라인에서는 항응고제를 복용하는 고위험군에서 상부위장관 출혈 예방을 위해 PPI를 병용하고, PPI와 와파린을 병용투여할 때는 프로트롬빈 시간에 대한 밀접한 관찰이 필요하고, 용량을 조절해야 한다. DOAC을 투여할 경우 PPI 병용에 대한 위험 및 혜택에 대한 근거가 많지 않다고 덧붙였다.