가이드라인 제정의 배경

AGA는 지난 20여년간 위장관 건강에서 위장 미생물총의 역할이 재인식됐고 관심이 모여왔다고 전제했다. AGA는 “UN의 식량농업기구(FAO)와 세계보건기구(WHO)는 살아있는 적정수준의 미생물군이 건강에 혜택을 줄 수 있다고 설명하며 프로바이오틱스가 미생물총을 건강에 혜택을 주는 방향으로 전환시킬 수 있는 효과적인 방법이라고 제시했고, 프로바이오틱스에 대한 관심은 이를 세계에서 수십억 달러 규모의 산업으로 성장시켰다”고 프로바이오틱스의 현황을 설명했다.

문제는 프로바이오틱스가 약물로 간주되고 있지 않고 있다는 점이다. 이에 효과에 대한 근거 없이 제품들이 판매되고 있고, 이로 인해 임상적 효과를 평가한 근거들도 혼재돼 있다는 것. 2015년 미국에서는 390만명이 프로바이오틱스나 프리바이오틱스를 사용하고 있는 것으로 나타났다. 이는 2007년과 비교했을 때 약 4배 증가한 수치다. 이처럼 프로바이오틱스가 널리 사용되는만큼 정확하지 않은 정보도 함께 전파되면서 임상현장에서는 프로바이오틱스의 적절한 사용과 적응증에 대한 객관적인 가이드가 필요해졌다는 설명이다.

다양한 위장관질환에서 프로바이오틱스의 영향을 평가한 다수의 연구들이 있지만, 연구들이 너무 광범위하고 적용된 미생물의 균주와, 용량, 투여 방법, 연구 방법, 연구 종료점, 아웃컴이 다양하다. 게다가 대부분의 프로바이오틱스 연구들이 적은 수의 환자들을 대상으로 하고 있다. 이에 가이드라인에서는 “메타분석이나 전체 검토를 통해 도출된 결과는 잘못된 결론으로 이어질 수 있다. 특히 균주별로 다른 활동을 보이고 생물학적 영향을 미치기 때문에 부정확한 결론은 위험하다”고 경고했다. 또 위장관 미생물총의 다양한 면역학적, 신경학적, 생화학적 영향은 균주 특이적이면서 용량 특이적이다. 또 균주의 조합에 따라 역시 다른 활동에도 영향을 미친다며 프로바이오틱스의 다양성을 강조했다.

권고사항

1. 클로스티리디움 디피실 감염 환자에게 프로바이오틱스 사용은 임상시험 맥락에서만 권고한다(권고강도 권고하지 않음, 근거수준 근거에 차이 있음).

협회는 클로스트리디움 디피실 감염 치료에 프로바이오틱스 사용을 권고하지 않았다. 대변 미생물총이식은 클로스티리디움 감염 재발 치료에 효과를 보인다. 하지만 클로스트리디움 디피실 감염에 대한 프로바이오틱스의 효과를 뒷받침해주는 근거는 부족하다.

5개의 위약 대조 무작위 대조군 임상시험이 있지만, 연구 디자인이 다양해 연구결과가 너무 차이를 보였다. 또 다양한 등록사업 연구가 출판된 결과와 연결돼 있지 않아 바이어스의 위험도 많다. 전일부 연구에서 프로바이오틱스가 클로스트리디움 디피실 치료에 효과를 보였지만, 표준화된 연구 디자인과 대규모 환자를 대상으로 효과를 확인해야 한다.

2. 항생제 치료에 대한 성인과 소아에서 사카로미세스 보울라디(saccharomyces, boulardii), 락토바실러스 아시도필러스(lactobacillus acidophilus) CL 1285와 락토바실러스 카세이(lactobacillus casei) LBC80R 2균주 병용, 락토바실러스 아시도필러스, 락토바실러스 불가리쿠스(lactobacilluss delbrueckii subsp bulgaricus), 비피도박테리움 비피덤(bifidobacterium bifidum) 3균주 병용, 락토바실러스 아시도필러스, 락토바실러스 불가리쿠스, 비피도박테리움 비피덤, 스트렙토코커스 테르모필러스(streptococcus salivarius subsp thermophilus) 4균주 복합은 프로바이오틱스를 사용하지 않거나 다른 프로바이오틱스에 비해 클로스트리디움 디피실 예방에 사용을 권고한다(조건적, 낮음).

특정 프로바이오틱스 균주 단독요법 또는 병용요법은 클로스트리디움 디피실 감염 예방에 사용한다. 항생제와 관련된 클로스트리디움 디피실 감염 예방에 대한 프로바이오틱스의 역할을 평가한 연구는 많지만 연구 간 결과들은 큰 편차를 보인다. 39개 연구를 검토한 결과 연구에 포함된 환자는 소아부터 고령까지 다양하고 항생제 전략도 다양하게 적용됐다. 전반적으로 프로바이오틱스는 클로스리디움 디피실 감염 위험을 줄인 것으로 나타났다.

단 클로스트리디움 디피실 감염 위험이 낮은 환자에서는 유의한 혜택이 없었다. 이에 가이드라인에서는 연구에서 클로스트리디움 디피실 감염 위험을 낮춘 것으로 나타난 균주들을 권고함과 동시에 감염 위험이 아주 높은 환자에서 혜택이 나타났다는 점을 강조했다.

3. 크론병 성인 및 소아 환자에서 프로바이오틱스는 임상시험 맥락에서만 권고한다(권고하지 않음, 근거에 차이 있음).

크론병에서 위장 미생물총 변화의 영향을 평가한 연구들은 많아졌고, 프로바이오틱스나 대변 미생물총 이식 등 미생물총 기반 치료전략에 대한 관심도 높아졌지만 대부분 관해 유도나 유지 목적으로 적용됐고 소규모로 다양한 디자인, 환자군, 프로바이오틱스 균주로 평가했다. 가이드라인에서 총 11개 연구를 검토한 결과 연구들의 근거수준이 낮았고, 관해의 유도와 유지에 잠재적인 혜택이 있는지 확인하기 힘든 것으로 정리했다. 이에 혜택을 보인 프로바이오틱스의 크론병에 대한 혜택을 확인하기 위해서는 특정 환자군을 대상으로 한 연구가 필요하다.

4. 궤양성 대장염 성인 및 소아 환자에서 프로바이오틱스는 임상시험 맥락에서만 권고한다(권고하지 않음. 근거에 차이 있음).

크론병과 마찬가지로 궤양성 대장염에서도 미생물총 기반 치료전략에 대한 관심이 높아지고 있다. 하지만 역시 연구 디자인, 환자군, 적용된 프로바이오틱스 균주도 다양해 적용가능한 근거들은 제한적이다. 궤양성 대장염 성인 및 소아 환자를 대상으로 프로바이오틱스의 관해에 대한 영향을 평가한 11개 연구를 검토한 결과 전반적인 근거수준은 낮았다. 락토바실러스 파라카세이(lactobacillus paracasei subsp paracasei), 락토바실러스 플란타럼(lactobacillus plantarum), 락토바실러스 아시도필러스, 락토바실러스 불가리쿠스, 비피도박테리움 롱검, 비피도박테리움 브레브(breve), 비피도박테리움 인판티스(infantis), 스트렙토코커스 테르모필러스 8균주의 병용이 관해 유도에 많이 연구됐지만, 혜택을 확인할 수 있는 근거는 없었다.

5. 맹낭염 성인 및 소아 환자에서는 락토바실러스 파라카세이(lactobacillus paracasei subsp paracasei), 락토바실러스 플란타럼(lactobacillus plantarum), 락토바실러스 아시도필러스, 락토바실러스 불라리쿠스, 비피도박테리움 롱검, 비피도박테리움 브레브(breve), 비피도박테리움 인판티스(infantis), 스트렙토코커스 테르모필러스 8균주의 병용은 프로바이오틱스를 사용하지 않거나 다른 프로바이오틱스보다 권고했다(조건부 권고, 매우 낮음).

맹낭염은 궤양성 대장염에 대한 전대장절제술과 회장낭-항문문합술(IPAA) 후 합병증으로 흔하게 나타난다. 그리고 병인학적 측면에서 위장 미생물총이 치료전략으로 제시됐고 가능성도 타진됐다. 맹낭염 치료 또는 예방에 대한 프로바이오틱스의 효과를 평가한 7개 연구가 있다. 그 중 프로바이오틱스 8개 균주의 만성 맹낭염 관해 유지 효과를 평가한 연구에서 위약 대비 효과를 보였고, 또다른 2개 연구에서는 급성 맹낭염 발생예방 효과도 보였다.

근거들은 전반적으로 바이어스에 대한 위험이 있고 연구 규모가 적었으며 환자군 및 중재전략의 다양성으로 인해 근거 수준이 낮았지만 대부분의 연구는 권고사항에서 제시한 8개 균주를 평가한 것이다. 이에 가이드라인에서는 “다른 프로바이오틱스에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다”고 부연했다.

6. 과민성장증후군 증상이 있는 소아 및 성인 환자에서 프로바이오틱스는 임상시험 맥락에서만 권고한다(권고사항 없음, 근거에 차이 있음).

과민성장증후군에 대한 프로바이오틱스의 효과를 평가한 연구는 많다. 그렇지만 과민성 장증후군 대상 연구에서도 연구 디자인, 아웃컴, 프로바이오틱스 사용에 유의한 다양성이 있었다. 76개 무작위 대조군 연구에서 44개의 각기 다른 프로바이오틱스 균주를 평가했다. 대부분 연구에서 혜택이 보고됐지만, 단일 무작위대조군임상시험에서의 혜택에서 기인한다. 이에 가이드라인에서는 다른 프로바이오틱스 단독요법과 프로바이오틱스 병용요법을 평가한 연구들에서 소폭 혜택을 보였지만, 연구의 규모가 적다는 점과 다른 연구와 디자인에서 유의한 차이를 보인다는 점을 지적하며 근거수준이 낮다고 정리했다.

7. 급성 감염성 위장염 소아 환자에서는 프로바이오틱스 사용을 권고하지 않는다(조건적, 중간).

대상 환자군을 평가한 89개 연구를 분석한 결과 인도, 이탈리아, 폴란드, 터키, 파키스탄에서 진행된 연구에서 프로바이오틱스의 혜택이 나타났고, 58개의 연구에서는 설사 발생 시간을 아웃컴으로 설정했고, 평균 설사 시간은 21.91시간 감소한 것으로 나타났다. 대부분 연구에서는 사카로미세스 보우라디를 적용했고, 그 뒤를 이어 락토바실러스 람노저스 ATCC 53103을 연구했다. 연구에서 유의한 효과를 보였지만, 근거수준은 매우 낮았다. 미국과 캐나다에서 각각 높은 수준의 무작위대조군임상시험이 진행된 바 있지만 혜택은 명확하지 않았다.

8. 조산(임신 37주 미만), 저체중 영아에서는 락토바실러스 균주와 비피도박테리움 균주(락토바실러스 람노서스 ATCC 53103 + 비피도박테리움 인판티스, 락토바실러스 카세이 + 비피도박테리움 브레브, 락토바실러스 람노서스, 락토바실러스 아시도필러스, 락토바실러스 카세이, 비피도박테리움 롱검, 락토바실러스 아시도필러스 + 비피도박테리움 인판티스, 락토바실러스 아시도필러스 + 비피도박테리움 비피덤, 락토바실러스 람노서스 ATCC 53013 + 비피도박테리움 롱검 로이터 ATCC BAA-999, 락토바실러스 아시도필러스, 비피도박테리움 비피덤, 비피도박테리움 락티스, 비피도박테리움 롱검), 비피도박테리움 락티스(bifidobacterium lactis, DSM 15954 등), 락토바실러스 레우터리(DSM 17938, TACC 55730), 락토바실러스 람노서스(ATCC 53103, ATC A07FA, LCR 35)는 프로바이오틱스를 사용하지 않거나 다른 프로바이오틱스에 비해 궤사성 장염 예방에 사용할 수 있다(조건적, 중간~높음).

AGA는 명확한 프로바이오틱스 및 프로바이오틱스 병용을 통해 조산아와 저체중유아의 궤사성 장염 예방을 권고했다. 가이드라인에서는 63개의 위약군 비교 연구를 평가했다. 락토바실러스와 비피도박테리움 병용은 모든 원인 사망 위험을 줄였고, 중증 궤사성 궤양도 감소했다. 이에 대한 근거는 중간이거나 높은 수준으로 나타났다.

하지만 락토바실러스, 비피도박테리움, 엔테로코커스 병용전략의 혜택을 평가한 근거수준은 낮거나 매우 낮음으로 나타났다. 락토바실러스, 비피도박테리움, 사카로미세스 보울라디 병용은 중간 또는 높은 수준의 근거를 통해 장관 섭식 날짜 감소 효과를 보였다.

향후 가이드라인 진행 계획은…

AGA는 이번 가이드라인 작업을 통해 실제 구축된 근거와 알고 있는 지식 간 간극을 확인했다는 점에서 의미가 있다고 말했다. 전반적인 권고사항에서 프로바이오틱스 연구들의 다양성이 근거 기반 내용의 제한점으로 지적됐다. 연구 디자인, 분석결과, 아웃컴, 연구대상 균주 등의 다양성으로 인해 일관된 근거들을 확보하기 어려워 결과적으로 효과와 안전성을 제대로 평가하기 어렵다는 것. 이에 AGA는 잘 구성된 연구가 필요하고, 향후 3~5년 내에 가이드라인을 업데이트하겠다는 계획을 밝혔다.