심혈관질환의 효과적인 치료전략
심혈관질환의 효과적인 치료전략
  • 메디칼라이터 메디컬라이터부
  • 승인 2019.12.20 10:53
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좌장 천우정 
성균관의대 교수
창원삼성병원 순환기내과

최근 '심혈관질환의 효과적인 치료전략'을 주제로 한 심포지엄이 개최됐다. 이번 심포지엄에서는 성균관의대 천우정 교수가 좌장을 맡았으며, 창원파티마병원 한양천 과장, 김해중앙병원 강구현 과장이 각각 강연했다. 본지는 이날의 강연 내용을 요약·정리했다.




Towards Optimal Management of CV Risk
in Hypertensive Patients with Dyslipidemia

한양천
창원파티마병원 
심장내과 과장

고혈압을 동반한 이상지질혈증 
한국지질동맥경화학회에서 발표한 2018 FACT SHEET에 의하면, 고혈압을 동반한 이상지질혈증 환자는 단순 고혈압 환자 대비 2.1배 높은 비율로, LDL-C 130 mg/dL인 고혈압 환자는 무려 71%로 보고되었다. 한편 메타분석 결과 혈압강하와 LDL-C을 각 10%씩 낮추면, 장기적으로 주요 심혈관질환을 45% 감소시킬 수 있음을 보고했다. 

이상지질혈증 약물치료 전략
국내 이상지질혈증 약물치료 전략으로는 초고위험군 LDL-C 70 mg/dL 미만, 고위험군 LDL-C 콜레스테롤 농도가 100 mg/dL 미만, 중등도 위험군 LDL-C 농도 130 mg/dL 미만으로 목표 LDL-C 수치에 도달하도록 권고한다.

2019 ESC/EAS 가이드라인은 심혈관질환 초고위험군은 심혈관질환 2차 예방을 위해 LDL-C을 기저치 대비 최소 50% 이상 낮추면서 55 mg/dL 미만으로 조절하도록 권고했다. 고위험군 환자의 경우 기저치 대비 최소 50% 이상 낮추면서 70 mg/dL 미만으로 조절하도록 권고했다. 또한 스타틴 기반요법 최대내약용량 치료에도 불구하고 2년 이내에 혈관질환이 재발한 ASCVD 환자의 경우, LDL-C 40 mg/dL 미만으로 목표치를 고려해볼 수도 있다. 

ARB/CCB의 시너지 효과
CCB는 동맥수축, 말초부종, 허혈성 심질환 등의 부작용이 있는데 ARB의 경우 정맥이완 작용 및 말초부종을 약화시키는 장점이 있어서 두 제제를 병용 시 부작용을 상가할 수 있다. 또한 ARB는 만성 심부전 및 신장에 대한 유익이 있는 약제이나 레닌 활성이 낮은 고혈압 환자에서는 치료 효과가 떨어지는데 CCB는 혈관확장 효과로 인해 RAS를 활성화시키면서 이러한 단점을 보완하여 혈압강하 효과를 높인다. 즉, 이 두 약제의 조합은 시너지 효과가 매우 높다. 

Valsartan+Amlodipine의 효용성
Valsartan은 무작위 대조 임상연구에 등록된 환자 수가 가장 많은 ARB이며, 심근경색 후 환자에서 생존율 증가에 대한 적응증을 가지고 있는 유일한 ARB이다. 사망률 및 이환율 관련된 많은 임상연구에서 근거를 가장 많이 가지고 있다. 

내약성 관련 valsartan+amlodipine군은 amlodipine 단독요법군 대비 말초부종 및 두통 부작용이 적었는데, 리얼월드 세팅 시에도 더 내약성이 우수한 것으로 나타나 valsartan+amlodipine군의 조합의 우수한 효과를 입증했다. 

Rosuvastatin의 효용성    
한국인에서 사용되는 고강도 스타틴으로 atorvastatin과 rosuvastatin을 꼽을 수 있는데,  특히 rosuvastatin(10-80 mg)은 2003년에 발표된 STELLAR 연구를 통해 atorvastatin(10-80 mg), pravastatin(10-40 mg), simvastatin(10-80 mg)에 비해 LDL-C을 각각 8.2%, 26%, 12-18% 더 감소시켰다. 또한 JUPITER 연구에서 rosuvastatin 20 mg은 LDL-C이 크게 높지 않으나 hsCRP 수치가 높은 중등도위험군 환자를 대상으로 심혈관질환 1차 예방 효과를 검증했다. 심혈관질환 중간 위험군의 심혈관질환 위험도 감소에 rosuvastatin 10 mg가 유의한 효과를 보인 HOPE-3 연구 역시 rosuvastatin의 심혈관질환 발생률 감소 효과 및 지질 프로파일 개선 효과를 입증시킨 연구이다.  

Polypill 요법의 중요성
2017년 Lancet에 발표된 바로는 polypill 요법은 복약순응도를 높일 수 있는 가장 강력한 전략으로 단일정복합제를 사용할 경우 25% 수준까지 유의하게 복약순응도를 개선시킬 수 있는 것으로 확인되었다. 이를 바탕으로 국외 가이드라인에서는 단일정복합제를 통한 초기 치료를 강조하고 있다. 

Valsartan/Amlodipine/Rosuvastatin 3제 단일정 복합제
씨제이헬스케어에서 자체 기술로 개발한 국내 최초 Valsartan/Amlodipine/Rosuvastatin 3제 단일정 복합제 EXONE-R정은 가장 많이 처방되는 용량을 조합하여 5/80/5 mg, 5/80/10 mg, 5/160/5 mg, 5/160/10 mg으로 출시하였다. 국내 다기관 3상 임상연구를 통해 우수한 효과와 내약성을 확인하였다. 3정 복용을 1정 복용으로 줄여주어 환자의 부담을 낮추고, 1일 1회 1정 요법 및 작은 정제 크기로 환자의 복약 편의성 및 순응도를 개선시켰다. 

국내 다기관 3상 임상연구 결과, 유효성 평가에서 혈압강하 효과는 baseline 대비 4주 및 8주 시점에 valsartan+amlodipine+rosuvastatin군이 valsartan+amlodipine군 및 valsartan+rosuvastatin군 대비 혈압강하 효과가 컸으며, 특히 valsartan+rosuvastatin군 대비 혈압강하 효과가 유의하게 큰 것으로 확인되었다. LDL-C 수치 강하 효과 역시 baseline 대비 4주 및 8주 시점에 valsartan+amlodipine+rosuvastatin군이 valsartan+amlodipine군 및 valsartan+rosuvastatin군 대비 컸으며, 특히 valsartan+amlodipine군 대비해서는 지질강하 효과가 유의하게 컸다<그림 1>

결론
심혈관질환 위험을 줄이려면 특히 이상지질혈증을 동반한 고혈압 환자, 혈압, LDL-C 조절에 대한 결합 접근법이 필요하다. Polypill 요법은 환자의 순응도를 향상시킬 수 있으며, 더 나은 복약순응도로 치료 효과를 향상시킬 수 있다. 고혈압 및 이상지질혈증 환자에게 Valsartan/Amlodipine/Rosuvastatin의 3제 단일정 복합제는 임상연구에서 입증된 이점으로 환자에게 최적의 선택이 될 수 있다. 

Current updates of NOAC focus on Apixaban

강구현
김해중앙병원 
순환기내과 과장 

비판막성 심방세동의 치료
심방세동은 고령 환자일수록 발생률이 높아진다. 특히 비판막성 심방세동(non-valvular atrial fibrillation)은 뇌졸중과 사망의 심각한 장기 위험과 관련이 있는 위험한 질환으로 알려졌으며, 비판막성 심방세동은 기계인공판막(mechanical prosthetic valve)이나 중등도 이상의 승모판 협착증(moderate to severe mitral stenosis)이 없는 심방세동으로 정의되고 있다. 

2016 ESC 지침에서는 대부분의 비판막성 심방세동 환자는 1차 항응고제(IA)로 NOAC을 선택해야 한다고 권고한다. 중등도의 승모판 협착증 또는 기계심장판막 환자는 warfarin (IB)으로 치료해야 한다. 또한 aspirin 단독요법 및 기타 항혈소판 제제 단독요법은 뇌졸중 예방(IIIA)에 권고하지 않는다. 심방세동 환자에서 CHA₂DS₂-VASc score가 2점 이상인 경우 항응고요법을 진행하도록 권고하고 있다. 반면 0점인 경우 항응고 치료가 금기이며 1점은 치료를 고려할 수 있다. 

항응고치료의 변화: Warfarin에서 NOAC으로 
심방세동 환자에서 warfarin의 효과는 크다. 그러나 warfarin은 INR (international normalized ratio)을 확인하면서 치료해야 하기 때문에 혈액검사를 자주 실시해야 한다는 불편함이 있고, 치료역인 TTR (Time in Therapeutic Range)이 좁다. INR이 3 이상으로 높아지면 출혈의 위험이 크게 증가하기 때문에 문제가 되며, 복약순응도와 치료지속성이 낮다는 단점이 있다. 

최근 출혈성 뇌졸중의 발생 위험 감소나 두개내출혈, 모든 원인에 의한 사망 위험 감소 효과는 warfarin 대비 NOAC에서 우수한 것으로 나타나 warfarin에서 NOAC으로 처방패턴이 이동하는 추세이다. 메타분석 결과 NOAC은 warfarin 대비 뇌졸중·전신색전증은 19%, 두개내출혈은 52% 감소, 주요출혈은 14% 더 감소시켜 유용성을 입증했다. 

아시아인에서 NOAC의 효능과 안전성
아시아인은 warfarin으로 치료할 때 출혈이 발생하기 쉬운데, 특히 비아시아인에 비해서 뇌졸중 및 전신색전증 감소 효과에 있어 warfarin 대비 NOAC (dabigatran, rivaroxaban, apixaban)이 우월하였다. 즉, 아시아인에서 효능과 안전성 측면에서 NOAC이 warfarin보다 유리하다. 이 외에도 각 NOAC은 warfarin과 비교할 때 두개내출혈의 발생률을 크게 감소시켰기 때문에, 비판막성 심방세동을 동반한 아시아 환자를 치료 시 dabigatran, rivaroxaban, apixaban 또는 edoxaban을 사용하는 것이 뇌졸중 예방에 가장 적합한 옵션으로 여겨진다는 연구 결과가 발표된 바 있다. 물론 TTR 도달률이 70% 이상이면 아직은 warfarin 사용을 권고하지만 위장관 출혈을 제외하고는 주요출혈 관련해 NOAC이 warfarin보다 더 유리하다는 점은 잘 알려져 있다. 이러한 NOAC의 상대적인 효능과 안전성은 광범위한 심방세동 환자에서 일관되게 나타났다. 

한편 메타분석, RWD 결과에 따르면 아시아 환자에서 rivaroxaban이 dabigatran에 비해 주요출혈 발생률이 높은 반면, apixaban은 dabigatran에 비해 주요출혈 발생이 적어 apixaban의 안전성을 입증했다.

고령 환자에서 Apixaban의 효용성
CHA₂DS₂-VASc score 1점 이상의 심방세동 환자에서 apixaban의 효과를 평가한 ARISTOTLE 연구 결과 apixaban은 고령 환자를 포함한 모든 연령대에서 뇌졸중을 예방하고 사망률을 줄이는 데 warfarin보다 더 효과적이었으며, 나이에 관계없이 주요출혈, 총 출혈 및 두개내출혈이 적었다(p<0.001). 

2018 대한부정맥학회에서는 75세 이상 심방세동 환자에서 뇌졸중 예방을 위해 apixaban을 1차 선택약제로, 그 외의 NOAC을 2차 선택약제로 권고했다. 즉 고령 환자에서 안전하게 사용할 수 있는 약제는 apixaban이다. 

신기능 장애 환자에서 Apixaban의 효용성
ARISTOTLE sub-analysis 연구 결과 신기능 장애 환자에서 apixaban이 더 효과적이며 warfarin보다 주요출혈과 관련이 적었다<그림 2>. GFR이 낮아질수록 apixaban은 warfarin에 비해 유효성 및 안전성이 우월했다. 

국내에서는 CrCl (creatinine clearance) 15 mL/min 미만의 중증 신장애 환자 및 말기 신질환 환자에서는 NOAC 사용이 금기이다. 그러나 2019 AHA/ACC/HRS 가이드라인에서는 투석 환자에서 apixaban과 warfarin의 사용이 가능하며, 미국에서는 투석 환자에서 apixaban 5 mg BID 용법을 허용한다. 

ACS를 동반한 심방세동 환자에서 Apixaban의 효용성
급성관상동맥증후군(ACS)을 동반한 비판막성 심방세동 환자를 대상으로 한 AUGUSTUS 임상연구 결과, 아스피린 복용 여부와 무관하게 P2Y₁₂ 억제제를 투여받은 환자에서 6개월 차에 주요출혈 또는 비주요출혈(CRNM)이 나타난 환자 비율은 warfarin군 대비 apixaban군에서 유의하게 낮았다. 따라서 ACS를 동반한 심방세동 환자에서 P2Y₁₂ 억제제를 복용 중일 때, 항응고 치료로는 warfarin보다는 apixaban을 사용하는 것이 유익하고 출혈을 고려 시 아스피린은 추가하지 않는 것이 좋다. 

결론 
NOAC는 비판막성 심방세동 환자에서 warfarin을 대체하고 있는 유망한 약제로, warfarin의 제약점에 관계없이 효능 및 안전성에서 warfarin보다 우월한 약제임을 다양한 근거를 통해 입증했다. 특히 허약하고 신기능 장애가 있는 고령 환자에게는 안전성이 중요한데, 리얼월드 데이터 및 RCT 연구 결과 NOAC이 warfarin보다 위험에 있어서 유익한 약제임을 입증했다. 또한 75세 이상의 고령 환자에서도 주요출혈의 위험을 높이지 않으면서 효과적으로 뇌졸중을 예방할 수 약제는 apixaban으로 확인됐다.

정리·메디칼라이터부
 



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