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당뇨병 치료에서 TZD계 약물의 위치와 역할
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[1호] 승인 2018.09.21  09:40:13
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좌장 윤건호
가톨릭의대 교수
서울성모병원 내분비내과

최근 '당뇨병 치료에서 TZD계 약물의 위치와 역할'을 주제로 좌담회가 개최됐다.
좌장은 가톨릭의대 윤건호 교수가 맡았고 가톨릭의대 김성래 교수, 한림의대 김철식 교수, 순천향의대 박형규 교수, 울산의대 이우제 교수가 토론에 참여했다. 본지에서는 이날의 토론 내용을 요약·정리했다.

 

 당뇨병 약물 사용과 처방 패턴 리뷰 

2018 대한당뇨병학회(Korean Diabetes Association, KDA) Diabetes Fact Sheet에 따르면 2011년부터 2016년까지의 당뇨병 유병률은 지속적으로 증가하는 추세인 것으로 나타났다.

HbA1c 6.5% 미만에 도달하는 조절률은 2016년 25.1%로 2014년 23.3%에 비해 1.8% 상승했고 HbA1c 7.0% 미만에 도달하는 조절률은 2016년 52.6%로 2014년 43.5%에 비해 9.1% 상승했으나 여전히 목표 혈당에 도달하지 못하는 환자의 비율이 높은 실정이다.

2016년 당뇨병 치료 약물 처방 패턴을 분석한 결과 dipeptidyl peptidase (DPP)-4 억제제가 출시된 이후 metformin+DPP-4 억제제 2제 병용요법 사용량은 56%로 급격히 증가했고 sulfonylurea (SU) 사용량은 상대적으로 감소했다.

2010년 이후 2제 병용요법 이상의 복합 처방 비율은 60% 이상이고 2016년에는 병용요법이 70% 이상, 3제 병용요법도 25% 이상인 것으로 분석됐다.

Lobeglitazone은 약 58%가 3제 병용요법으로 처방됐고 3제 조합 중 metformin+DPP-4 억제제+lobeglitazone 조합이 75.6%를 차지했다.

Sodium glucose transporter (SGLT)-2 억제제는 37.5%가 2제 병용요법, 60.4%가 3제 병용요법으로 처방되고 있으며, DPP-4 억제제와 병용 비율은 2제 병용요법 시 1.7%, 3제 병용요법 시 43.9%로 분석됐다.

한국인을 대상으로 진행된 인슐린 저항성에 대한 역학 연구에 따르면 인슐린 저항성을 보이는 환자 비율이 과거 59.5%에서 75.1%로 상승했으며, 체질량지수(body mass index, BMI)가 높고 젊을수록 인슐린 저항성을 보이는 비율이 높은 것으로 나타났다.

이는 새롭게 진단된 당뇨병 환자에서 인슐린 저항성이 상승한 결과로 lobeglitazone과 같은 인슐린 저항성 개선제를 초기에 투여하는 것이 도움이 될 수 있을 것이다.

올해 하반기에 SGLT-2 억제제의 급여가 확대될 예정이므로 thiazolidinedione (TZD)의 부종, 체중 증가 문제는 SGLT-2 억제제와의 병용으로 보완될 것으로 기대된다.

현 시점에서 초기 당뇨병 환자의 치료 및 3제 병용요법에서 TZD 계열 약물의 위치 및 역할에 대해 논의해보고자 한다.

 

 Discussion 

당뇨병 초기 약물로서의 TZD

   
김성래
가톨릭의대 교수
부천성모병원 내분비내과

윤건호: TZD를 초기 약물로 사용했을 때의 이점과 2제 이상 병용 약물로 사용했을 때의 이점에 대해 각각 살펴볼 필요가 있어 보입니다.
또한 DPP-4 억제제의 효과, 지속성, 베타세포 기능 보존 측면 등에 대해 다시 짚어보고, 일반적으로 인슐린 저항성 개선제로 인식되고 있는 TZD의 베타세포 기능 보존 효과에 대해 좀더 중점적으로 논의해봤으면 합니다. 당뇨병 초기 치료 시 도움이 되는 연구인 A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) 연구에 DPP-4 억제제, SGLT-2 억제제를 추가했다면 어떤 결과를 보였을 것으로 예상하십니까?

김철식: 지금까지의 3상 임상연구 결과를 근거로 했을 때 DPP-4 억제제의 지속성은 SU보다는 좋고 metformin과는 유사한 수준으로 보이며, SGLT-2 억제

   
김철식
한림의대 교수
한림대성심병원 내분비내과

제는 관련 임상 결과가 제한적이긴 하지만 기전상 베타세포를 직접적으로 자극하지 않고 간접적으로 긍정적인 영향을 미치는 약물이므로 TZD보다는 안좋지만 metformin이나 DPP-4 억제제보다는 좋을 것으로 보입니다. 특히 유병 기간이 긴 환자에서 DPP-4 억제제와 SGLT-2 억제제 간 차이가 더 커질 것이라 생각합니다.

김성래: TZD와 SGLT-2 억제제는 장점이 많은 약물이고 DPP-4 억제제는 단점이 적은 약물이라고 생각합니다. DPP-4 억제제가 단점이 적고 급여 인정이 되므로 다른 약물에 비해 선호도가 높았던 것으로 여겨지는데 효과 측면에서 아쉬운 부분에 대해 다른 약물이 보강해줄 수 있다면 좋을 것 같습니다.

   
박형규
순천향의대 교수
순천향대병원 내분비내과

이우제: 최근 metformin+SU와 metformin+DPP-4 억제제의 효과를 비교한 연구에 따르면 2년까지는 metformin+DPP-4 억제제 투여군의 효과가 우수했으나 그 뒤로는 수렴하다가 4년째에 거의 차이가 없는 결과를 보였습니다.
DPP-4 억제제의 지속성이나 베타세포 기능 보존 효과 측면에서 본다면 다소 실망스런 연구 결과였던 것 같습니다. SGLT-2 억제제는 앞서 언급했듯이 베타세포에 직접적으로 작용하지 않고 간접적으로만 베타세포 기능 호전에 도움을 주므로 지속성이 크게 우수할 것 같지는 않습니다.

박형규: TZD가 다른 약물에 비해 지속성 측면에서 가장 우수하다는 점은 대부분 동의하시리라 생각합니다. 이렇듯 초기 약물로서의 장점에도 불구하고 역시 이상사례에 대한 우려 때문에 적극적으로 사용하기 꺼려지는 부분이 있습니다.

   
이우제
울산의대 교수
서울아산병원 내분비내과

김철식: TZD 사용 중 나타나는 부종 및 체중증가로 약물을 도중에 중단하는 사람이 적지 않습니다.

윤건호: 일본에서도 DPP-4 억제제의 처방량이 가장 많은데 그 이유는 안전성 때문입니다. 한편 다른 측면으로 생각해보면 이상사례가 적기 때문에 오히려 고령 환자에게 적합한 약물로 볼 수 있을 것이고 좀더 적극적인 치료를 필요로 하는 젊은 환자에서는 과연 최선의 선택일 것인가에 대해서는 고민이 필요한 부분인 것 같습니다.

이우제: 중등도의 혈당 수치를 보이는 젊고 비만한 환자에서는 SGLT-2 억제제에 비해 TZD의 효과가 확실히 우수하므로 이와 관련된 연구를 진행하는 것도 TZD 사용량 증대에 긍정적인 영향을 미칠 것으로 생각합니다.

김성래: TZD는 비만한 환자에게 효과적인 약물로 알려져 있으나 개인적으로 마른 환자에서 혈당강하 효과도 비등하게 우수하고 체중 증가에 대한 부담도 없으므로 마른 환자에서도 이점이 있다고 봅니다.

윤건호: 체중에 주안점을 두기보다는 젊고 치료를 시작하는 환자에게 효과적인 약물로 보는 것이 맞을 것 같습니다.

김철식: 당뇨병 초기에 인슐린 저항성을 개선하는 것은 매우 중요한 부분이라고 생각합니다. 

김성래: 국내 당뇨병 환자들은 인슐린 분비 장애 비율이 높지만 최근 들어 인슐린 저항성을 보이는 환자 비율도 꾸준히 증가하고 있으므로 TZD에 대한 재조명이 필요한 시점인 것 같습니다. PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events (PROactive)에서 입증된 심혈관계 이점, 베타세포 기능 보존 효과 등을 고려했을 때 TZD는 초기 약물로서의 이점이 명확합니다. 

이우제: 인슐린 저항성 개선뿐 아니라 베타세포 기능 보존 측면을 좀더 부각한다면 TZD를 초기 약물로 사용할 수 있는 추가적인 근거가 될 수 있을 것입니다. TZD가 지방 독성 저하를 통해 직접적으로 베타세포 기능을 보존하는 약물이라는 점을 더 강조할 필요가 있습니다.

윤건호: TZD는 지속성이 가장 우수한 약물로 초기 약물로서 이점이 있는 것으로 여러 선생님이 동일한 의견을 주셨습니다. 초기에 약물을 투여하는 환자들은 대개 젊기 때문에 체중 증가 문제만 극복이 된다면 다른 심각한 이상사례를 고려하지 않아도 되므로 오히려 TZD가 초기 약물로서 선택의 폭을 넓힐 수 있는 가능성이 크다고 생각합니다. 지속성, 베타세포 기능 보존, 체중에 따른 효과 등에 대한 세부적인 분석 자료가 보강된다면 TZD가 초기 약물로 자리매김하는 데 도움이 될 수 있을 것입니다. 

김철식: TZD 복용 시 나타나는 체중 증가 문제는 SGLT-2 억제제와의 병용요법으로 감소가 되며, 두 약물의 사용은 훌륭한 시너지 효과가 있을 것으로 기대할 수 있으므로 앞으로 TZD+ SGLT-2 억제제 조합의 장점에 대해 좀더 적극적으로 교육할 필요가 있다고 생각합니다.

김성래: 특히 SGLT-2 억제제의 급여가 확대된다면 TZD+SGLT-2 억제제 조합의 사용량이 증가할 것으로 기대됩니다.

 

3제 병용요법에서 TZD의 위치 및 전망

윤건호: 향후 3제 병용요법 조합은 어떤 형태로 변화될 것으로 전망하는지 이에 대한 의견 부탁드립니다.

박형규: 현재 처방 패턴을 반영했을 때는 SGLT-2 억제제의 급여가 확대되면 metformin+DPP-4 억제제+SGLT-2 억제제 처방이 늘어날 가능성이 가장 크고 기존에 TZD를 사용 중인 환자에서는 단점을 보완하고 효과를 극대화할 수 있는 SGLT-2 억제제를 추가하게 되지 않을까 생각합니다. 3제 약물로 TZD의 사용량을 늘리기 위해서는 TZD의 장점을 알리고 이상사례를 최소화할 수 있는 방법에 대한 적극적인 교육이 선행돼야 할 것입니다.

박형규: Lobeglitazone은 3제 병용요법 시 metformin+DPP-4 억제제와의 조합으로 가장 많이 사용되는데 SGLT-2 억제제의 급여가 확대되더라도 metformin+SGLT-2 억제제+lobeglitazone 조합은 아직 익숙하지 않으므로 이 조합의 장점에 대해 적극적으로 알려야 할 것입니다.

이우제: Metformin+TZD+SGLT-2 억제제 조합의 처방 시 기존 metformin+TZD 또는 metformin+SGLT-2 억제제 투여 환자에게 SGLT-2 억제제나 TZD를 추가하는 것이 일반적일 것으로 생각했으나 metformin+DPP-4 억제제 투여 환자에게 SGLT-2 억제제를 추가하면서 동시에 DPP-4 억제제를 TZD로 변경하는 것을 고려하는 선생님들도 적지 않았습니다.
물론 이런 방식이 대학병원에서는 가능하지만 개원가에서는 쉽지 않은 부분이므로 대학병원에서 우선적으로 사용량을 늘린 후 이를 개원가로 점차 확대해 나가야 할 것입니다. 앞으로 TZD+SGLT-2 억제제 조합의 효용성에 대한 연구 결과가 추가적으로 도출된다면 처방 패턴 변화에 크게 기여할 수 있을 것입니다. 

김철식: 다행스러운 것은 최근 metformin+SGLT-2 억제제 조합 처방률이 꾸준히 높아지는 추세이므로 이 조합의 효용성에 대한 경험이 축적되면 이후 3제 약물로서 TZD가 자리잡는 데 도움이 될 수 있을 것이라 생각합니다.

김성래: 개원의들은 보통 장기적으로 베타세포 기능을 보존하고 이상사례가 없는 약물을 선택하기보다 즉각적인 이상사례가 없는 무난한 약물을 선택하는 경향이 있기 때문에 TZD의 효용성 및 한계에 대해 좀더 적극적으로 교육하고 환자군을 명확히 설정하는 것이 중요해 보입니다.
결국 TZD를 초 치료 약물로 도입해야    2제나 3제 약물로 선택하는 비중도 높아지지 그렇지 않을 경우 급여가 확대되더라도 metformin+DPP-4 억제제+SU 조합을 metformin+DPP-4 억제제+SGLT-2 억제제 조합으로 변경하는 비율만 집중적으로 높아질 가능성이 큽니다.

이우제: 현재 SGLT-2 억제제의 단점 때문에 사용량이 많지 않은 점도 있으므로 단순히 급여 확대만으로 개원가에서 사용량이 확대될지는 의문입니다.

김성래: 대학병원에서는 SGLT-2 억제제 사용이 증가할 것으로 예상되나 개원가에서는 생각보다 많지 않을 것 같습니다.

윤건호: 오히려 사용이 권장되는 환자군과 권장되지 않는 환자군을 확실히 구분하는 것이 약물 사용량을 늘리는 데 도움이 될 수 있지 않을까 합니다.
예를 들어 고령이거나 골절, 심혈관 위험도가 높은 환자에서는 사용이 권장되지 않으나 그 외 환자에서는 다양한 측면에서 효용성이 높은 약리 작용에 대하여 많은 논의와 연구가 필요하며 실제 임상에서 사용하고 있는 개원의 선생님들과 폭넓은 논의가 필요할 듯합니다.
이를 위해서는 대규모의 심포지엄보다는 소규모 토론 방식의 많은 미팅을 가지며, 다양한 선생님들과 심도 있는 논의를 할 수 있는 기회를 만드는 것이 좋을 듯합니다. 이러한 다양하고 폭넓은 의견 수렴을 통해 이 약제를 임상에 가장 적절히 적용할 수 있는 방안을 도출할 수 있을 것이며, 이는 곧 환자분들의 치료 개선으로 이어질 것으로 기대됩니다. 

정리·메디칼라이터부

 

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