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B형간염 치료의 최신 지견
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[1호] 승인 2018.09.14  10:47:50
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이현웅
연세의대 교수
강남세브란스병원
 소화기내과

최근 대한위대장내시경학회에서 'B형간염 치료의 최신지견'을 주제로 심포지엄이 개최돼 연세의대 이현웅 교수(강남세브란스병원 소화기내과)가 강연했다. 본지에서는 이날의 강연을 요약·정리했다.

 

 B형간염 치료 가이드라인의 변화 

예상되는 가이드라인의 변화 
최근 효과가 좋은 약제들이 도입되면서 B형간염의 치료 시점이 앞당겨지고 질병 분류의 기준도 바뀌고 있다. 작년 유럽간학회(European Association for the Study of the Liver, EASL) 발표에 따르면 e항원 양성이면서 ALT와  DNA가 높은 경우와,    e항원 음성이라도 ALT와 DNA가 높은 경우는 ‘만성간염’으로 칭하고 기다리지 말고 바로 치료할 것을 권고하고 있다.

ALT가 정상이면서 viral load가 높은 경우와, viral load가 낮지만 ALT가 정상인 경우도 ‘만성감염’으로 칭하고 있다. 또한   e항원 양성이면서 ALT가 높은 환자의 1%만 자연적으로 혈청 전환(seroconversion)되고 대부분의 환자들은 간수치가 나빠지고 이식까지 받게 된다는 국내의 한 연구 보고를 비롯하여, 기다리지 말고 바로 치료하는 것이 낫다는 많은 연구 결과들이 발표되고 있다. 따라서 e항원 양성이고 간수치와 DNA가 높을 시 3~6개월을 기다리라는 이전의 권고안에서 바로 치료하라는 권고안으로 바뀔 가능성이 높다.

권고되는 AST/ALT 정상수치 
미국에서 진행된 B형간염, C형간염, 지방간, 알코올성 간염 환자 3,000명을 대상으로 한 연구에서 AST/ALT 정상 수치로 남성은 29, 여성은 22를 권고했다.

이 연구는 다수의 환자를 대상으로 했다는 장점이 있지만 생검을 하지 않았다는 단점이 있다. 국내 간이식 기증자의 생검 결과에서 지방간이 없었던 환자의 정상 AST/ALT 수치가 얼마인지를 판정한 기준은 남성이 33, 여성이 25였다.

2018 미국간학회(American Association for the Study of Liver Disease, AASLD) 가이드라인에서 정상 AST/ALT수치로 남성은 35, 여성은 25를 제안했으나 이에 대한 근거 논문이 많지 않다. 국내에서는 40이 기준이기 때문에 간장약 처방 6개월 후 ALT가 정상이 되면 항바이러스제를 쓰지 못하는 어려움이 있다.

하지만 AASLD나 EASL 가이드라인은 권고 등급은 낮지만 각각 40세, 30세 이상 환자에서 ALT가 정상이고 DNA가 106 IU/mL이상일 경우 항바이러스제 사용을 고려할 것을 권고하고 있다. AASLD 가이드라인은 반드시 생검을 할 것을 권고하고, EASL 가이드라인은 정상 ALT에서 liver scan이 9 kPa 이상일 경우, 높은 ALT에서 12 kPa 이상일 경우에 항바이러스제를 사용하라고 권고한다. 

앞으로는 간장약 투여와 생활습관 개선 뿐 아니라 항바이러스제 치료를 초기부터 적극적으로 할 가능성이 크다고 생각한다. 

Besifovir의 작용기전 

향후 치료제 선택 시 부작용이 가장 큰 고민이 될 것으로 생각된다. Nucleoside 계열은 요즘 거의 사용하지 않지만 cyclopentane 계열인 entecavir만이 쓰이고 있고, nucleotide 계열 중에는 내성으로 인해 adefovir는 이미 사용되지 않으며 tenofovir만 사용되고 있다.

Adefovir, tenofovir와 유사하게 만들어진 신약이 besifovir 이다. Besifovir는 guanosine과 동일한 구조를 갖고 있어 DNA 복제 시 바이러스가 더 이상 복제되지 못하게 하는 기전을 가진 약제다. 

 

 Besifovir 제 1,2상 임상연구 

Besifovir의 치료 효과 
임상연구에서 besifovir는 60 mg부터 유의미한 효과를 보였다. 약 4주 동안 60 mg 이상 투여 시 viral load가 현저히 감소했으며, 240 mg까지 사용했을 때도 부작용이 거의 없는 것으로 확인됐다. Lamivudine 내성인 환자에게 30 mg, 60 mg, 90 mg, 150 mg, 240 mg을 투여했을 때, 4주간 투여 시 90 mg, 150 mg, 240 mg에서 80% 이상, 7주 이상 투여 시 100% 환자의 viral load가 2 X log10 이상 감소했다.

이에 따라 90 mg 이상 용량으로 결정됐다. 240 mg 이상으로 투여해도 부작용은 감기 증상이나 소화불량 정도만 있었다는 보고가 있었다.

특히 entecavir와 비교 임상에서 90 mg과 150 mg 모두 entecavir 와 동일하게 5 X log10 이상 감소하는 것으로 나타났다. DNA가 60% 이상 음전되었으며, ALT 정상화에 있어서도 두 군간에 차이가 없었다. 대부분의 항바이러스제가 2년에 10% 정도의 혈청 전환을 나타내는데, besifovir는 1년에 15% 정도로 나타났다. 만성 B형간염 초치료 환자에서 besifovir 90 mg, 150 mg 및 entecavir 0.5 mg을 사용했을 때 치료 1년 시점에서 내성 균주가 발현되지 않았다.

국내에서 adefovir 내성균인 A181V와 N23T 부위에 변이가 생기면 tenofovir에도 영향을 미친다는 보고들이 있었다. 하지만 besifovir가 그 내성균주에도 좋은 치료 효과를 보였으며, 실제 임상은 아니었으나 A194T 변이가 tenofovir에는 효과가 없지만 besifovir에는 효과가 좋다는 것이 실험 연구를 통해 밝혀졌다. 

L-carnitine의 감소 원인과 예방법 
Entecavir에서는 나타나지 않았으나 besifovir 투여 시 대부분의 환자에서 L-carnitine 감소가 나타났다. Adefovir와 tenofovir가 유사한 구조를 가졌기 때문에 크레아티닌 감소가 우려되었으나 이는 관찰되지 않았다.

L-carnitine이 감소할 수 밖에 없는 이유는 pivalic acid를 갖고 있기 때문이다. 프로드러그인 besifovir는 pivalic acid가 분리되면서 활성화 되는데, 이때 생성되는 대사물질이 소변으로 배출될 때 carnitine의 도움이 반드시 필요하다. 체내의 carnitine과 합성되어 함께 소변으로 배출되기 때문에 혈청 carnitine이 감소하게 된다. Besifovir 투여 4주차에 carnitine이 감소한 경우, L-carnitine 330 mg을 1일    2정 투여했더니 금새 회복되어 다른 부작용은 나타나지 않았다. 

만약 L-carnitine 투여없이 장기간 이 약제를 투여하게 되면, 근육에 있는 L-carnitine이 빠져 나와 저혈당 또는 근무력증 같은 부작용이 발생한다. 기존 국내 데이터에서도 carnitine을 투여했을 때, AST, ALT, bilirubin, r-GTP가 감소한다는 보고가 있고, 비알콜성지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH) 환자에서는 염증이나 섬유화도 호전시킨다는 연구가 있으나 섬유화에 대해서는 더 많은 연구가 필요하다. Entecavir 단독과 entecavir+carnitine의 병합요법 비교 시 후자에서 ALT 호전율이 높았다는 연구가 있는데, 지방산과 글루코스 대사에 도움이 되기 때문으로 생각된다.

Besifovir의 개발 후 이런 단점을 인지하고 besifovir+carnitine과 entecavir 의 비교 임상시험을 진행했다. 처음 48주간의 효과는 앞서 말씀 드린 바와 같았다. 96주 연장 투여 시 30명의 환자를 대상으로 besifovir 90 mg 및 150 mg, entecavir 0.5 mg을 비교한 결과, DNA 수치는 각각 5.29, 5.15, 5.67 log IU/mL감소하여 세 군 모두에서 효과를 보였다(p>0.05).

DNA수치가 20 IU/mL일때로 정의된 DNA 미검출(undetectable)이 각 실험군의 80.7%, 78.6%, 80% 환자에서 달성되었고, ALT수치 또한 besifovir 90 mg과 entecavir 0.5 mg군에서 90% 이상 정상화 되었다. 혈청 전환도 세 군에서 10% 이상 나타났다. 

 

 Besifovir 제3상 임상연구 

48주에서 besifovir의 치료 효과와 부작용 
제3상 연구는 entecavir가 아닌 tenofovir와 비교하여 진행됐다. 처음 1년간은 besifovir와 tenofovir를 이중맹검으로 투여했고, 이후 besifovir군은 약제를 유지하고 tenofovir군은 besifovir로 약제를 변경하여 1년간 투여했다.

본 연자가 재직 중인 병원을 포함한 많은 대학병원에서 연구가 진행됐고, 90명 이상의 환자가 동일한 기준에 따라 무작위 배정됐다. 48주 시점에서 ITT (intention to treat)분석으로 봤을 때, DNA 400 copies/mL이하로 정의된 바이러스 반응률(virologic response rate)은 두 군 모두 80% 이상으로 차이가 없어 두 약제가 동등한 효과를 보였다. DNA 감소 또한 두 군에서 차이가 없었다. 내성은 전혀 발생하지 않았고, ALT 수치도 70%에서 정상화 되었다. 

Besifovir군과 tenofovir군에서 각각 18명과 11명의 환자에서 생검을 실시하여 괴사염증(necroinflammation) 중증도 채점 시스템인 Ishak modified HAI necroinflammation 점수를 확인했다. 그 결과 2점 이상 점수가 감소한 비율은 besifovir군에서 77.8%, tenofovir군에서 36.4%로 tenofovir군 대비 besifovir군에서 감소율이 통계적으로 유의하게 높았다(p<0.05). 즉, besifovir 투여 시 tenofovir 대비 염증 수치가 좋아진 것이 나타났다.

섬유화면에서도 besifovir군에서 Ishak modified fibrosis 점수가 6점이 줄어드는 것을 볼 수 있었다. 물론 환자의 비율이 적었지만 괴사염증은 확실히 호전되고 섬유화도 조금씩 호전되는 양상을 보였다. 두 약제 모두 피곤함, 속쓰림, 미식거림 정도의 부작용 외에 다른 심각한 부작용은 관찰되지 않았고 내성도 없었다. 더불어 두 가지를 강조하고 싶다. 첫째, besifor군에서 크레아티닌 수치가 상승하지 않았으며 eGFR 또한 감소하지 않았다. 둘째, 골감소증 비율도 besifovir군에서는 감소하지 않았다.

96주에서 besifovir의 치료 효과와 부작용 
96주 시점에서 일부 탈락한 환자를 제외하고 환자 80명을 대상으로 추적 관찰했다. 48주에 tenofovir 약제를 besifovir로 변경했음에도, 96주간 두 군의 바이러스 반응률은 통계적으로 차이가 없었다(p=0.78)<그림 1>.

   
 

DNA 감소도 두 군의 사이에 차이가 없었다. 내성 균주 또한 관찰되지 않았으며, 혈청 전환율은 약간 감소했으나 10%에 육박하는 정도로 관찰됐다. 위장장애와 감기 증상 외에 특별한 부작용은 없었다. 크레아티닌 수치는 tenofovir에서 besifovir로 전환한 뒤 조금씩 감소하는 것을 볼 수 있었다<그림2>.

   
 

eGFR은 1년간 tenofovir를 썼던 환자에서도 감소하는 것으로 나타났다. 골감소증의 경우 T-score로 살펴봤을 때 besifovir 투여 시에는 감소하지 않고 96주동안 큰 변화가 없었으나, 48주간 tenofovir 투여 시에는 감소하고 이후 besifovir로 전환한 후 다시 호전되는 양상이 나타났다.

결론
Besifovir는 연구 기간이 2년 밖에 되지 않아 크레아티닌 및 골다공증에 미치는 영향을 정확하게 알기 위해서는 앞으로 더 많은 시간이 필요하다. 그러나 최근 새로운 약제를 개발하는 이유가 약제의 안전성 때문인 것처럼, besifovir도 또 하나의 새로운 선택이 되지 않을까 생각한다.

Besifovir는 초기치료 환자에서 매우 강력한 바이러스 감소 효과를 보였고 96주간 내성이 없었으며 골밀도와 eGFR를 감소시키지 않는 장점이 있었다. 따라서, 신기능이 떨어질 것으로 예상되는 고혈압이나 당뇨병 환자에게 사용을 고려해볼 수 있으며, 골감소증이나 골다공증이 있는 환자에게 우선적으로 생각해볼 수 있을 것으로 판단된다. 마지막으로 지방간과, 특히 최근에 나온 신약 중 콜레스테롤 수치를 상승시키는 약제가 있기 때문에 이상지질혈증 환자에게 이 약을 고려해볼 수 있을 것으로 판단된다.

  정리·메디칼라이터부

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