> CME > 종양 | SH
림프종 치료의 최신 지견
메디컬라이터부  |  mo@monews.co.kr
폰트키우기 폰트줄이기 프린트하기 메일보내기 신고하기
[1호] 승인 2018.08.24  11:20:18
트위터 페이스북 미투데이 네이버 구글 msn

 

   
좌장 서철원 
울산의대 교수
서울아산병원 종양내과
   
좌장 엄현석
국립암센터
혈액암센터장

최근 '림프종 치료의 최신 지견'을 주제로 심포지엄이 개최됐다.

좌장은 국립암센터 혈액암센터장 엄현석, 울산의대 서철원 교수가 맡았고 Prof. Joao Goncalves, 성균관의대 김원석 교수, 울산의대 홍정용 교수가 차례로 강연했다.

본지는 이날의 강연 내용을 요약 정리했다.

 

   
Prof. Joao Goncalves
Professor of Pharmacy
University of Lisbon

CT-P10 생물학적 동등성의 근거

지난 5년동안 유럽에서 셀트리온 바이오시밀러는 성공적으로 안착했다. 셀트리온은 단일클론항체바이오시밀러인 램시마®(Infliximab)를 개발하여 유럽시장에서 큰 성공을 거둠으로써 바이오시밀러의 선두기업으로 자리매김했다.

하지만 여전히 많은 사람들이 자가면역질환 분야에서 바이오시밀러를 사용하는 것과 항암 분야에서 바이오시밀러를 사용하는 것은 다르다고 생각해왔다. 다행스럽게도 셀트리온 바이오시밀러는 임상시험을 통해서 유효성을 입증했고 업계에 더 좋은 바이오시밀러를 개발하기 위한 동기를 부여했다. 

바이오시밀러의 잠재적 이익
바이오시밀러는 기준 약물과 구조 및 작용기전이 동일하므로 치료적으로 새로운 것을 제공하지는 않지만, 시장을 변화시킬 수 있는 잠재성을 가진다.

환자의 치료적인 접근을 향상시키는 것뿐만 아니라, 충족되지 못했던 신약개발연구에 재투자를 촉구한다. 이제 바이오의약품을 개발했던 제약회사는 바이오시밀러의 출현으로 인해 더 좋은 신약개발에 대한 압박을 받게 됐다. 

바이오시밀러의 역사
바이오시밀러의 역사는 2000년도 초반으로 거슬러 올라간다. 당시 치료적인 접근을 향상시킬 수 있음에도 불구하고 바이오시밀러를 개발하려는 회사가 없었기 때문에 바이오시밀러에 관해 많은 논의가 이뤄졌다. 

2005년 EU에서 바이오시밀러에 대한 개념을 도입했고 2010년 WHO는 바이오시밀러 가이드라인을 만들어서 바이오시밀러를 도입하기 위한 전세계적인 노력을 유도했다. 최근에 미국에서도 바이오시밀러 가이드라인을 제정했지만 바이오시밀러에 관련해서는 EU의 시스템이 더욱 중요하다고 생각한다.

유럽에서 2006년부터 현재까지 진행된 약물모니터링 자료를 보면 유럽 시장에 도입된 바이오시밀러는 42제품으로 임상시험을 진행한 적응증 이외에 적응증외삽으로 받은 적응증에 대해서도 새로운 부작용의 증거가 발견되지 않았다.

이것은 동일한 작용기전을 가지는 동등성이 입증된 바이오시밀러는 동등성시험으로 확인되지 않은 불확실성만 대표 적응증 임상시험을 통해 확인하면, 적응증외삽을 받을 수 있다는 가이드라인을 뒷받침한다고 볼 수 있다. 현재 EU에서는 이러한 적응증외삽의 개념이 받아들여지고 있다. 

바이오시밀러의 목표
아이작 뉴턴은 “내가 연구 업적을 완수할 수 있었던 것은 자신보다 먼저 연구를 선행했던 거인들의 어깨 위에 올라섰기 때문”이다는 명언을 남겼는데, 이는 바이오시밀러를 개발하는 제약회사가 나아가야 할 방향성을 잘 표현하고 있다. 

실제로 지난 20년동안 항체의약품의 특성과 단백질 분석방법에 많은 발전이 있었다. 20년 전에는 바이오의약품의 단백질구조를 분석하고 이해하는데 한계가 있었다. 하지만 현재는 20년 전보다 항체의약품의 분석능력이 1000만배 이상 향상됐다.

이러한 이유로 수십 년간 축적된 기준 항체의약품의 광범위한 자료를 분석한 후, 최신의 기술이 도입된 생산시설에서 제조한다면 기준 약물의 편차보다 범위를 줄인 바이오시밀러를 개발하는 것도 가능하게 된다.

CT-P10 생물학적 동등성의 근거
CT-P10의 동등성 평가에는 기준 rituximab (EU), 기준 rituximab (US)과 3자 비교를 한다. 그 이유는 유럽연합에서 만든 약물과 미국에서 만든 약물은 생산시설이 다르기 때문이다.

따라서 구조적, 물리화학적 동등성시험에서는 3가지 제품을 10 배치 이상 샘플링해 60여개의 세부항목에 대한 광범위한 데이터 분석 후 동등성을 입증했다. 구조적, 물리화학적으로 동등성이 입증되면 그 다음 단계로 항체의 생물학적 활성, 약물동력학, 생체이용률 등을 분석하는데, 이러한 정밀한 분석이 가능하게 된 것은 현재 rituximab의 작용기전이 명확하게 밝혀졌기 때문이다.

20년 전에는 rituximab이 CD20 항원결정기의 어느 부위에 부착하는지, FcgR binding이 작용기전에 어떠한 영향을 미치는지 잘 알지 못했다. 하지만 현재는 이러한 것들에 대한 지식이 축적돼 거인의 어깨 위에서 더 멀리 보는 것이 가능해졌다.

가령 afucosylation과 FcgRIIIa 결합력 및 항체의존성 세포독성 활성의 상관관계를 살펴보면 afucosylation의 편차가 작을수록, FcgRIIIa 결합력 및 항체의존성 세포독성 활성 역시 편차가 줄어드는 것을 확인할 수 있다.

이러한 원리를 알게 되었기 때문에, CT-P10 제조 시 afucosylation의 편차를 줄임으로써 CT-P10의 FcgRIIIa 결합력 및 항체의존성 세포독성 활성의 편차가 기준 약물보다도 낮은 위험의 범위 내로 만드는 것이 가능하다.

CT-P10은 이러한 최신의 항체 분석기술에 근거하여 단계적인 불확실성을 제거하고 마지막으로 제3상 임상시험을 통해 남아있는 불확실성을 제거한 후 판매허가를 받았다.

 

   
김원석
성균관의대 교수
삼성서울병원 혈액종양내과

림프종 치료에서 트룩시마®의 현위치

서론
트룩시마®는 국내에서 2016년 11월에 승인됐고 2017년 2월에 유럽에서도 승인을 받았다. 저종양 부하 소포성림프종(low-tumor-burden follicular lymphoma, LTBFL)에 대해 트룩시마® 단일요법 임상시험이 진행 중이고 미국에서는 올해 내에 승인을 받을 것으로 예상된다.

트룩시마®에 대한 임상연구는 총 5가지가 있다. 류마티스관절염(rheumatoid arthritis, RA)과 소포성림프종(follicular lymphoma, FL)에서 연구는 별도로 진행하는데 두 질병에 대해서 환자 특성과 트룩시마®의 용법용량이 상당히 다르기 때문이다.

트룩시마®와 기준 Rituximab의 약동학적 특성 비교
RA 환자들을 대상으로 트룩시마®(CT-P10)와 기준 rituximab의 약동학적 특성을 비교했다.

트룩시마® 또는 기준 rituximab을 0주와 2주 째에 1000 mg씩 투약한 후 약물의 혈청 농도를 24주간 측정했고 그 결과 두 약은 약동학적 측면에서 동등하다는 것이 증명됐다.

기준 Rituximab에서 트룩시마®로 약제 전환 후 유효성과 안전성
RA 환자를 대상으로 기준 rituximab에서 트룩시마®로 전환한 그룹과 트룩시마®를 계속 유지한 그룹 간의 약물 유효성과 안전성을 비교했다.

치료 효과는 DAS28-ESR, DAS28-CRP를 이용하여 측정했다. 시험 결과 양군의 치료 효과는 48주까지 유의한 차이가 없었다. 안전성 측면에서도 양 군간의 유의한 차이가 없었다.

진행성 FL에 대한 트룩시마® 임상 1, 3상 
진행성 FL로 새롭게 진단받은 환자를 대상으로, 기준 rituximab+CVP (cyclophosphamide, vincristine, prednisolone) 대비 트룩시마®+CVP의 효능, 약동학적 특성, 안전성을 비교한 임상시험이 진행됐으며 2017년 Lancet haematology에 게재됐다.

총 20개의 국가에서 140명의 환자가 모집됐고 트룩시마® 그룹과 기준 rituximab 그룹으로 무작위 배정됐다. 그리고 24주 동안 3주에 한번 CVP와 함께 배정된 약을 투약 받았다. 24주가 지난 후 유지 요법으로 트룩시마® 또는 기준 rituximab을 단일요법으로 2개월마다 한 번씩 총 24개월간 투약했다. 

Per protocol (PP) 분석으로 전반적 반응률(overall response rate)을 살펴봤을 때 트룩시마® 그룹에서 97%, 기준 rituximab 그룹에서 92.6%로 양군이 비슷한 효능을 갖는 것으로 확인됐다<그림>.

   
 

이 결과는 intention-to-treat (ITT)을 이용해서 살펴봤을 때도 동일했다. 유효성을 측정하기 위한 또 다른 변수인 무진행 생존률(progression free survival)을 살펴봤을 때도 양군 간 통계적으로 유의한 차이를 볼 수 없었다.

약동학적 동등성을 확인하기 위해서 AUCtau, CmaxSS를 측정했으며 그 결과 양군 간 두 수치의 유의한 차이가 없었다. 약력학적 동등성을 증명하기 위해서는 B세포의 개수(cells/㎕)가 유도 기간 중 감소하는 시점을 측정했다.

그 결과 트룩시마®와 기준 rituximab 모두 첫 번째 사이클 이후에 B세포의 개수가 급격히 감소해 8 사이클 동안 거의 일정하게 유지되는 동등한 양상을 보였다.

안전성 측면에서도 차이점은 발견되지 않았다. 또한 human anti-chimeric antibody의 생성률을 측정하여 각 약물의 면역원성을 비교해본 결과 트룩시마® 그룹에서 4.3%, 기준 rituximab 그룹에서 2.9%로 유의한 차이가 없었다. 

LTBFL 환자에 대한 트룩시마® 임상 3상
LTBFL환자를 대상으로 유도요법으로 트룩시마와 기준 rituximab을 일주일에 한번씩 총 네 번 투여 후, 2달 간격으로 최대 2년까지 유지요법을 실시하였다.

또한 기준 rituximab과 트룩시마®의 동등성뿐만 아니라 기준 rituximab을 트룩시마®로 전환해도 면역성, 효능 등이 약을 전환하기 전과 동등한지 확인하기 위해 유지 기간 중간에 기준 rituximab을 투여하던 환자의 약제를 트룩시마®로 변경했다.

현재까지 진행된 연구 결과 기준 rituximab과 트룩시마® 단독 요법의 효능, 약동학적 측면 등에 대한 동등성이 증명됐다. 약제 전환에 대한 결과는 2020년쯤 나올 것으로 예측하고 있다. 

 

   
홍정용
울산의대 교수
서울아산병원 종양내과

트룩시마®에 대한 실제 임상 경험

미만성거대B세포 림프종에서 Rituximab을 포함한 화학요법
한국에서의 미만성거대B세포(diffuse large B-cell, DLBCL) 림프종 치료는 주로 R-CHOP 요법으로 시작한다.

이 중 난치성이거나 재발된 환자 중에서는 구제 화학요법과 자가 조혈모세포 이식(autologous stem cell transplant, ASCT)을 받는 경우도 있다. R-CHOP 이외에도 R-ICE, R-DHAP, R-GemOx, R-GCD와 같은 화학요법이 가능하기는 하지만 R-CHOP과 달리 모두 비급여이므로 사용하기가 쉽지는 않다.

하지만 구제 화학요법에서는 이런 요법을 종종 사용하고 ASCT를 받지 못하는 환자의 경우 R-bendamustine을 사용하기도 한다.

FL에서 Rituximab을 포함한 화학요법
한국에서 시행할 수 있는 화학요법의 종류를 살펴보면 우선 LTBFL에서 rituximab 단독요법이 가능하다. 하지만 보험 급여가 인정되지 않고 사전신청요법을 통해 환자 전액부담으로 사용 가능하다.

고종양 부하 FL에서 R-bendamustine이 사용될 수 있지만 이 또한 보험 급여가 되지 않는다. 따라서 FL 환자가 왔을 때 대부분은 보험 급여가 되는 R-CHOP 또는 R-CVP 이후에 rituximab 유지요법을 진행한다. 하지만 구제 요법을 시행할 때는 rituximab 단독요법이 보험 급여가 된다. R-GCD 또한 사전 신청으로 사용할 수 있다.

외투세포림프종(mantle cell lymphoma)서 Rituximab을 포함한 화학요법
한국에서는 나이가 어리고 건강한 MCL 환자에 대한 최적 요법인 R-CHOP과 R-DHAP을 번갈아 사용하는 방식이 보험 급여가 되지 않는다. 따라서 어쩔 수 없이 R-CHOP을 6 사이클 받은 후 ASCT를 받는 전통적인 치료 방식을 따르거나, R-hyperCVAD를 6 사이클 받는 것을 택한다. 

서울아산병원에서는 MCL에서 cytarabine 투약이 중요하다는 것을 고려해 R-CHOP을 6 사이클 진행한 후 ASCT를 받기 전에 고용량 cytarabine을 두 사이클 진행한다. 나이가 많고 상태가 악화된 환자들에 대한 1차 화학요법 중 표준 치료는 R-CHOP + rituximab 유지요법이다. 하지만, rituximab 유지요법은 급여가 되지 않아 사용에 제한이 따른다.

최근에는 새롭게 VR-CAP 요법이 소개되고 급여를 인정받은 바 있다. R-bendamustine도 새로운 화학요법으로써 자리매김했다. 한국에서는 나이가 많고 상태가 악화된 환자의 치료에 주로 선호되는 R-bendamustine이 보험 급여가 되지 않으므로, 급여가 인정되는 R-CHOP 또는 VR-CAP이 주로 사용된다.

버킷림프종에서 Rituximab을 포함한 화학요법
NCCN 가이드라인에서는 버킷림프종에 대해 다음과 같은 투약 방식을 권고한다: CALGP 10002, CODOX-M/IVAC +/- R, DA-EPOCH-R, R-hyper-CVAD, 그리고 BFM, LMB와 같은 전통적인 치료 방식. 이 중 우리나라에서 환자가 5%의 부담으로 사용할 수 있는 치료 방식은 R-hyper-CVAD가 유일하다. 하지만 사전 신청 요법으로는 DA-EPOCH-R, CODOX-M/IVAC +/- R, R-LMB도 사용할 수 있다.

이외 질환에 대해 한국에서 사용 가능한 Rituximab 포함 화학요법
이 외에도 만성 림프구성백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL)에서 R-FC가 보험급여가 되고 있고, MZL, FL에서는 R-CVP가 보험 급여가 적용된다.

또한 원발성 중추신경계 림프종(primary central nervous system lymphoma)에서 R-MPV가 사전 신청이 통과돼 서울아산병원에서는 실비보험 있는 환자에 한해 사용하고 있다. 

1차 종격동 B세포 림프종(primary mediastinal large B-cell lymphoma)에서는 DA-EPOCH-R이 효과가 좋아 사전신청으로 사용하고 있다

서울아산병원에서 Rituximab 포함 화학요법 사용에 관한 전수 조사 자료
서울아산병원에서는 2017년 후반기부터 트룩시마®를 사용했다. 2017년에는 75명의 환자에게 트룩시마®를 사용했고 2018년 1~5월에 대한 집계 결과 총 112명의 환자에게 트룩시마®를 처방해서 현재 총 187명의 환자가 트룩시마®를 사용하고 있다.

현재까지의 임상의의 입장에서 트룩시마®를 처방한 것에 따른 별다른 차이점을 느끼지 못했다.

정리·메디칼라이터부

[관련기사]

메디컬라이터부의 다른기사 보기  
폰트키우기 폰트줄이기 프린트하기 메일보내기 신고하기
트위터 페이스북 미투데이 네이버 구글 msn 뒤로가기 위로가기
이 기사에 대한 댓글 이야기 (0)
자동등록방지용 코드를 입력하세요!   
확인
- 200자까지 쓰실 수 있습니다. (현재 0 byte / 최대 400byte)
- 욕설등 인신공격성 글은 삭제 합니다. [운영원칙]
이 기사에 대한 댓글 이야기 (0)
여백
여백