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B형간염 치료의 최신 지견
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[1호] 승인 2018.07.06  10:56:06
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좌장 서동진
한국간재단 이사장

최근 'B형간염 치료의 최신 지견'을 주제로 심포지엄이 개최됐다.
좌장은 한국간재단 서동진 이사장이 맡았고 고려의대 임형준 교수와 연세의대 김승업 교수가 차례로 강연했다. 본지에서는 이날의 강연 및 질의응답 내용에 대해 요약·정리했다.

 

 

 

 

   
임형준
고려의대 교수
고대안산병원
소화기내과

     Besifovir dipivoxil maleate의 최신 임상 연구     

CHB 치료제

B형간염 환자는 전 세계적으로 3억 6천만 명 이상이고 매년 50만 명이 이로 인해 사망하는 것으로 보고되고 있으나 현재 바이러스의 증식을 억제하는 항바이러스제 투여가 유일한 치료법이다. 그러나 지금까지 출시된 약물들은 전신 이상 사례, 약물 내성, 근육병(myopathy), 신장 및 골 독성 등이 문제 시 됐다.

특히 내성에 있어 뉴클레오사이드 계열 약물은 교차 내성이 흔하지만 tenofovir와 같은 뉴클레오타이드 계열 약물은 다른 약물과의 교차 내성이 드문 편이다. 과거에 LB80380으로 불린 besifovir는 뉴클레오타이드 계열의 약물로 일인산구아노신에 피발산(pivalic acid)이 결합한 구조를 가지며, 이것의 활성 대사체인 LB80317이 B형간염 바이러스를 억제한다.

초치료 환자에게 30, 60, 120, 240 mg의 besifovir를 4주간 투여했을 때 4가지 용량 모두 비슷한 수준으로 바이러스가 강력히 억제됐고 이상 사례는 미미한 것으로 확인된 바 있다. 또 besifovir는 야생형(wild type)뿐 아니라 대부분의 항바이러스제 내성 변이 바이러스에도 감수성을 유지했는데 실제 lamivudine 내성 환자에서 바이러스를 효과적으로 억제하는 것으로 확인됐다.

Besifovir는 치료 경험이 없는 환자에서  2상 및 3상 임상 연구가 완료돼 식품의약품안전처의 허가를 획득했다. 현재 시판되는 뉴클레오타이드 계열 약물 중 1차적으로 권고되는 약물로는 besifovir, tenofovir disoproxil fumarate (TDF) 및 tenofovir alafenamide fumarate (TAF)가 있는데 이 중 besifovir의 가격 경쟁력이 가장 높다.
 

Besifovir 임상 연구 결과
HBeAg 음성 및 양성 환자를 대상으로 90 mg besifovir, 150 mg besifovir 및 0.5 mg entecavir의 효과를 비교한 2상 임상 연구가 진행됐다. 비대상성 간질환자는 제외됐고 세 군의 기저치 특성은 유사했으며, 대다수가 유전자형 C였으나 A와 B도 일부 포함됐다.

연구 결과 기저치 대비 96주째 B형간염 바이러스 DNA 수치가 세 군 모두에서 평균 5 log IU/mL 정도 감소했고 HBeAg 음성 환자와 양성 환자 간에 동일한 결과를 보였다. B형간염 바이러스 DNA 불검출률은 90 mg besifovir, 150 mg besifovir, 0.5 mg entecavir 투여군에서 48주째 각각 61.3, 64.3, 60.0%, 96주째 각각 80.7, 78.6, 80.0%로 세 군 간에 차이가 없었고 alanine transaminase (ALT) 정상화 비율은 각각 90.3, 78.6, 93.3%로 150 mg besifovir 투여군이 다소 낮았으나 통계적인 차이는 없었다.

HBeAg 소실률은 세 군 모두 약 20% 정도로 비슷했고 내성 발생 사례는 없었다. 이상 사례는 거의 발생하지 않았으나 besifovir 투여군의 약 30~40%에서 carnitine의 감소가 관찰됐다.

이는 besifovir의 인산기에 결합한 피발산이 대사 과정에서 분해돼 carnitine과 결합한 형태로 소변으로 배출되는 과정에서 비롯되는 것으로 알려져 있고 adefovir에서도 이와 같은 현상이 보고된 바 있다. 2상 임상 연구에서는 4주간 경과 관찰 후 carnitine을 보충해 주었고 이후 carnitine의 혈중 농도는 정상 수준으로 회복됐다. 결론적으로 2상 임상 연구에서 entecavir와 비교했을 때 besifovir의 항바이러스 효과는 동등했고 우수한 내약성을 보인 것으로 판단된다.

만성 B형간염(chronic hepatitis B, CHB) 환자에게 150 mg besifovir + L-carnitine 660 mg 또는 300 mg tenofovir을 경구 투여하여 항바이러스 효과 및 안전성을 평가하기 위한 무작위 배정, 이중맹검, 3상 임상 연구가 진행됐다. 전국 22개 기관이 참여하여 총 197명의 환자가 등록됐으며, 일차 평가변수는 HBV DNA 400 copies/mL 미만으로 도달한 비율이었다. 

연구 결과 48주째 per protocol (PP) 분석에서 바이러스 반응률이 150 mg besifovir 투여군과 300 mg tenofovir 투여군에서 각각 85.3, 88.8%로 나타나 150 mg besifovir 투여군이 300 mg tenofovir 투여군에 비해 비열등함이 확인됐고 intention-to-treat (ITT) 분석에서도 150 mg besifovir 투여군 80.9%, 300 mg tenofovir 투여군 85.0%로 양 군 간의 바이러스 반응률에 차이가 없었다. 또한 48주까지 모든 방문 시점에서의 HBV DNA 수치 감소율도 양 군 간에 차이가 없었다.

조직학적인 면에서 평가했을 때 괴사 염증 지수(necro inflammatory score)가 2점 이상 개선된 환자의 비율은 150 mg besifovir 투여군에서 77.8%, 300 mg tenofovir 투여군에서 36.4%로 유의한 차이를 보였고(p<0.05), 섬유화 지수(Ishak modified score)는 150 mg besifovir 투여군에서 6점인 환자의 비율이 감소한 반면 300 mg tenofovir 투여군은 6점인 환자의 비율이 증가한 것으로 확인됐다.

혈청 크레아티닌 수치는 300 mg tenofovir 투여군이 150 mg besifovir 투여군에 비해 유의하게 증가했고(p<0.01) 추정 사구체 여과율(estimated glomerular filtration rate, eGFR)은 더 감소했다. 150 mg besifovir 투여군은 골밀도가 악화된 환자의 비율에 변화가 없었으나 300 mg tenofovir 투여군은 골감소증 및 골다공증 환자의 비율이 증가한 것으로 확인됐다. 또한 T-score도 300 mg tenofovir 투여군이 150 mg besifovir 투여군에 비해 더 많이 감소한 결과를 보였다.

이러한 연구 결과를 토대로 besifovir는 식품의약품안전처의 승인을 획득했다. 
 48주까지는 이중맹검 연구였으나 이후 96주까지는 개방표지 연구로 설계해 모든 환자에게 150 mg besifovir를 투여했고 현재도 연구는 계속 진행 중이다. 48주째에 150 mg besifovir + L-carnitine 660mg 투여군 86명 및 300 mg tenofovir 투여군 84명이 연장 연구에 등록됐고 기저치 특성은 양 군 간에 차이가 없었다. 연구 결과 96주째 일차 평가변수인 바이러스 반응률은 besifovir-besifovir 투여군과 tenofovir-besifovir 투여군이 각각 87.2, 85.7%로 유의한 차이가 없었다(p=0.78)<그림 1>.

   
 

HBeAg 음성 및 양성 환자를 따로 분류해 비교했을 때도 HBeAg 음성 환자의 경우 besifovir-besifovir 투여군과 tenofovir-besifovir 투여군이 각각 97.0, 91.9%, 양성 환자의 경우 각각 80.9, 81.1%로 양 군 간에 차이가 없었으며, ITT, PP 분석 모두 동일한 결과를 보였다.

HBV DNA 수치 감소도 양 군에서 비슷했고 바이러스 반응과 ALT 정상화 비율을 함께 평가했을 때 besifovir-besifovir 투여군에서 65.1%, tenofovir-besifovir 투여군에서 77.4%로 tenofovir-besifovir 투여군이 수치상으로 다소 높은 경향을 보였으나 통계적인 차이는 없었다(p=0.08).

양 군 모두 내성은 발생하지 않았고 약물과 관련된 임상적 이상 사례도 거의 발생하지 않아 우수한 내약성을 확인할 수 있었다.  

Tenofovir-besifovir 투여군에서 혈청 크레아티닌 수치는 tenofovir 투여 중 상승하다가 48주째에 besifovir로 전환한 이후 감소했고, eGFR은 tenofovir 투여 후 감소했으나 48주에 besifovir로 변경한 이후 다시 회복됐다. Baseline, 48주째 및 96주째에 골밀도를 측정한 결과 besifovir-besifovir 투여군은 정상, 골감소증 및 골다공증 환자 비율이 일정했던 반면 tenofovir-besifovir 투여군은 골다공증 환자 비율이 기저치 38.1%에서 tenofovir 투여 후 48주째 45.2%로 증가했다가 besifovir 투여 후 96주째 다시 37.7% 수준으로 감소했다. T-score도 유사한 결과를 보였다. 

결론적으로 besifovir는 96주까지의 연구 결과에서 87%의 높은 바이러스 반응률을 보였고 내성 발생이 없었으며, tenofovir를 besifovir로 변경한 환자에서도 높은 바이러스 반응률과 함께 골밀도 및 신기능의 호전을 보였고 내약성도 우수한 것으로 확인됐다. 이러한 연구 결과를 토대로 했을 때 besifovir는 B형간염 1차 치료제로 부족함이 없다고 판단되며, 향후 B형간염 치료제로 국내에서 우수한 역할을 수행할 것으로 기대된다.

 

   
김승업
연세의대 교수
세브란스병원
소화기내과

     B형간염 치료 시 L-carnitine의 역할     


서론
L-carnitine은 간이나 신장에서 lysine이나 methionine으로부터 생성되고 약 75%는 식이로 보충되며 이때 생체이용률은 50~80%이고 약물로 보충 시 생체이용률은 5~20%이다. 1 kg당 약 300 mg이 분포돼 있어 체중 60 kg을 기준으로 체내에 18 g이 존재한다. 약 98%가 유리 L-carnitine 또는 acyl-carnitine ester의 형태로 근육이나 간 세포 내에 존재하고 신장으로 배출된다.

L-carnitine은 장쇄지방산과 결합해 지방산이 미토콘드리아 내로 이동하는 것을 가능하게 해 베타 산화과정(β-oxidation)을 촉진하고, 피루브산(pyruvic acid)을 acetyl-coA로 전환하는 pyruvate dehydrogenase를 활성화시켜 미토콘드리아 내 ATP 생성을 촉진한다.

Besifovir의 인산기에 결합한 피발산이 대사 과정에서 분해된 후 carnitine과 결합해 소변으로 배출되므로 besifovir 투여 시 L-carnitine의 추가적인 공급이 필요하다. 국내 3상 임상 연구에서 48주간 besifovir+L-carnitine 또는 tenofovir를 투여하고 이후 96주까지는 모든 환자에게 besifovir+L-carnitine을 투여한 결과 96주째 유리 L-carnitine이 고농도인 환자 비율은 양 군 모두 70% 정도였고, 총 L-carnitine이 고농도인 환자 비율은 48주까지는 오히려 tenofovir 투여군에 비해 L-carnitine을 추가적으로 공급받은 besifovir+L-carnitine 투여군에서 유의하게 높았으며, 이후 모든 환자에게 besifovir+L-carnitine을 투여하면서 96주째는 양 군이 유사해졌다.


기초 연구
HepG2 세포를 팔미트산(palmitic acid)에 노출 시 세포자멸(apoptosis) 비율이 높아졌으나 carnitine을 추가로 공급했을 때 세포자멸 비율이 유의하게 감소했고, 세포 생존율도 carnitine 농도에 비례하게 증가했다. 또 팔미트산에 노출 시 미토콘드리아 수가 감소했다가 carnitine을 추가로 공급했을 때 증가했고 베타산화도 활성화됐다.

실제로 미토콘드리아 cristae도 팔미트산에 노출 시 소실됐다가 carnitine을 추가로 공급했을 때 다시 회복되는 것을 관찰할 수 있었다. 뿐만 아니라 팔미트산에 노출된 후 carnitine을 추가로 공급했을 때 활성산소가 감소하고 ATP 생성은 증가했다. 지방간염 동물실험 결과에서도 carnitine을 공급했을 때 간소엽 활성도가 유의하게 호전된 것을 확인할 수 있었다. 그 외 다양한 동물실험을 통해 지방증 호전, 중성지방 및 유리지방산(free fatty acid) 감소 등 carnitine의 긍정적인 효과를 확인한 바 있다.
 

임상 연구
45명의 비알콜성 지방간질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 환자를 대상으로 L-carnitine의 효과를 분석한 비무작위, 개방표지 연구 결과 carnitine 투여군은 기저치 대비 3개월째 aspartate transaminase (AST), ALT, bilirubin 및 γ-glutamyl transpeptidase (GTP)가 모두 유의하게 감소했고 미토콘드리아 DNA 수는 유의하게 증가했으며, 산화 손상 지표(8-hydroxy-2'-deoxyguanosine, 8-OHdG)는 감소한 것으로 확인됐다. 

Entecavir 단독 투여군과 entecavir+L-carnitine 병용 투여군의 효과를 비교한 연구 결과 ALT 40 U/L 미만인 환자 수가 entecavir 단독 투여군에 비해 entecavir+L-carnitine 병용 투여군에서 유의하게 많았고 남성 30 U/L, 여성 19 U/L 미만으로 ALT 기준을 좀더 낮춰 비교했을 때 유의성이 더 명확해졌으며, entecavir 단독 투여군에 비해 entecavir+L-carnitine 병용 투여군의 ALT 정상화 비율이 유의하게 높은 것으로 확인됐다. 또한 기저치 대비 12개월째 림프구 interferon-γ 활성도가 entecavir 단독 투여군은 유의한 차이를 보이지 않았으나(p=1.03), entecavir+L-carnitine 병용 투여군은 유의한 차이를 보였다(p=0.03).

당뇨병 환자에서 900 mg carnitine의 효과를 알아보기 위한 다기관, 무작위 배정 연구가 진행됐다. 무작위 배정이었으나 위약군에 비해 carnitine 투여군의 기저치 평균 체질량지수(body mass index, BMI), AST 및 ALT가 높은 편이었고 공복혈당, 당화혈색소, HOMA-IR, 중성지방, 저밀도 지단백 콜레스테롤(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) 및 고밀도 지단백 콜레스테롤(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)은 차이가 없었다. 연구 결과 3개월째 ALT 정상화 비율은 carnitine 투여군 98.7%, 위약군 17.9%로 유의한 차이를 보였고, 기저치 대비 ALT 감소폭 및 간감쇠지수(liver attenuation index, LAI) 상승폭도 위약군 대비 carnitine 투여군에서 유의하게 컸다. 당이나 지방 대사와 관련된 수치는 양 군 모두 기저치 대비 유의한 차이가 관찰되지 않았다.

당대사장애가 있는 NAFLD 환자에게 metformin을 단독 투여하거나 900 mg carnitine과 병용 투여한 결과 3개월째 당이나 지방 대사와 관련된 수치 및 AST는 양 군 간에 차이를 보이지 않았으나 ALT, 총 bilirubin, 염증 지수(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP) 및 산화 스트레스 지표는 단독 투여군에 비해 병용 투여군에서 유의하게 낮은 것으로 확인됐다.

조직학적 비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH) 환자에게 L-carnitine을 매일 2 g씩 6개월간 투여한 결과 AST, ALT, γ-GTP, 총 콜레스테롤, LDL-C, 혈당, HOMA-IR 및 염증 지표가 위약군 대비 carnitine 투여군에서 유의하게 감소했다. 뿐만 아니라 조직학적으로도 지방간, 간세포성 손상, 염증 및 섬유화가 위약군 대비 carnitine 투여군에서 유의하게 호전된 것을 확인할 수 있었다. 


결론
L-carnitine은 미토콘드리아에서 당이나 지방 대사를 도와 간 수치를 개선하고 NASH를 호전시키는 것으로 확인됐다.

 

 

    Q&A    

Q: L-carnitine이 정상 범위보다 낮거나 높을 때 어떤 임상 증상이 나타나는지 궁금합니다.
A: 결핍 시 근무력증이나 전신무력감, 저혈당 등이 발생할 수 있습니다.

Q: Besifovir 투여 시 L-carnitine을 병용 투여하지 않을 경우 실제 이상 사례가 발생하는지요?
A: 2상 임상 연구에서 4주간 수치를 확인한 후 L-carnitine을 보충했기 때문에 이상 사례는 발생하지 않았습니다.

 정리·메디칼라이터부

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