일주일에 한 번 투여하는 엑세나타이드의 심혈관 안전성 연구인 EXSCEL이 최근 유럽당뇨병학회(EASD)에서 발표된 가운데 심혈관 질환 예방 실패 원인에 대한 관심이 높다.

EXSCEL 연구에서 확인된 엑세나타이드와 위약군의 복합 심혈관 사건 발생률은 각각 11.4%와 12.2%로 비열등성은 만족했지만, 우월성 증명에는 실패했다. 따라서 심혈관 예방효과가 있다고 하는 것은 어렵게 됐다. 

이러한 결과는 앞서 나온 또다른 GLP-1 제제인 리라글루타이드의 심혈관 안전성 연구인 LEADER와 상반된다.

이 연구에서 리라글루타이드의 복합 심혈관 사건 발생률은 13.0%로 위약군(14.9%) 대비  상대적 위험을 13%를 줄이면서 비열등성과 우월성을 모두 만족했다. 특히 이 연구에서는 모든 사망, 심혈관 사망까지 줄였다.

같은 계열의 약물이지만 서로 다른 결과가 나온 것이다. 이를 놓고 전문가들은 높은 약물 중단율과 사전 투약 기간(Run-in period)을 거치지 않는 것이 치명적 실패 원인으로 보고 있다.

EXSCEL 연구의 경우 절반에 가까운 중단율로 인해 모집단이 빠져나가면서 대규모 연구의 힘을 잃었다는 분석이다.

EXSCEL 연구 투약 중단율 45% 치료군 위약군 유사

실제로 EXSCEL 연구에 참여한 1만4752명 중 44%가 조기 및 영구 약물 중단으로 연구에서 제외됐다. 엑세나타이드 치료군 7356명 중 3164명이 탈락해 43.0%의 중단율을 기록했고, 위약군도 7396명 중 3343명이 빠져나가면서 45.2%에 이르렀다.

투약 중단 사유는 환자들이 자발적 중단에 의한 것이 대부분이다. 엑세나타이드 치료군에서 30.3%에 달했는데, 주사를 원치 않음(10.4%), 주사 부위 반응(3.4%), 구역, 구토 등 소화기 부작용(4.5%), 임상기관 접근성(2.8%), 추적관찰기간이 너무 김(0.2%), 기타 다른 이유(6.1%), 특별한 이유없음(2.9%) 순이다.

마찬가지로 위약군에서도 전체 중단율 45.2% 중 32.0%가 환자 결정에 의한 것인데, 항목별로 보면 주사를 원치 않음(13.1%), 주사 부위 반응(1.8%), 구역, 구토 등 소화기 부작용(1.5%), 임상기관 접근성(3.3%), 추적관찰기간이 너무 김(0.3%), 기타 다른 이유(8.1%), 특별한 이유없음(3.9%) 순이다.

약물 부작용으로 인한 이유외에도 딱이 이유가 없는 임의중단 비율이 너무 큰 것이 연구결과에 영향을 미친 것으로 분석된다.

이처럼 중단율이 크게 나온 것을 예측하지 못하고 run-in period까지 생략한 것이 결정적인 계기로 작용한 것으로 보인다.

run-in period는 통상 피험자를 연구 대상군에 무작위 배정하기 전, 일정한 준비기간 동안 위약(가짜 약)을 투여하면서 순응도를 평가하는 기간이다.

서울의대 조영민 교수는 "대게 탈락율이 높을 것 같으면 run-in period를 충분히 가진다. LEADRE 연구에서도 2주간의 기간을 가지면서 순응도가 낮은 환자들을 가려냈지만, EXSCEL 연구에서는 이과정을 과감히 생략한 것이 실패의 원인이 되지 않았나 생각된다"고 밝혔다.

결과적으로 이번 연구는 일주일에 한번 투여하는 GLP-1 제제라는 점에서 환자들의 순응도가 높을 것으로 섣불리 판단하고 run-in period 를 두지 않고 진행하다가 나온 결론일 가능성이 높다.

조 교수는 "심혈관 질환 예방효과를 평가할 수 있는 통계적인 기준이 경계선에 걸치면서 우월성 입증 실패로 나왔다"며 "절반에 가까운 환자가 빠져나간 것이 연구 결과에 영향을 미쳤을 것"이라고 말했다.

그외 EXSCEL 연구의 평균 추적 관찰 기간 3.2년으로 LEADER 연구인 3.8년보다 짧다는 점과 평균 당화혈색소도 각각 8.0%와 8.7%로 더 낮다는 점이 이번 연구에 미묘한 영향을 미쳤을 것이라는 분석도 있다.

아주의대 김대중 교수는 "임상 연구에서 주요 효과가 모집단 규모에 따라 통계적 차이가 나기도 나오지 않는 경우도 있다""며 "이번 EXSCEL 연구는 통계적 파워가 떨어져서 생긴 문제일 가능성이 크다"고 밝혔다.

이런 가운데 남은 연구가 어떤 결과를 보여줄지도 관심이 커지고 있다. 현재 진행 중인 또다른 GLP-1 제제 연구는 REWIND와 HARMONY로 각각 둘라글루타이드와 알비글루타이드의 심혈관 안전성 연구이다. 내년과 내후년에 발표된다.

이 결과가 나오면 보다 다양한 분석이 가능할 전망이다.

시사점은 순응도 그리고 교육

한편 연구 성공 및 실패를 떠나 대규모 GLP-1 제제  연구가 주는 시사점은 생각보다 환자 순응도가 높지 않다는 점이다. 따라서 사전에 환자에 투약의 순응도 확보를 위한 교육이 필수적이라는 의견도 있다.

가톨릭의대 윤건호 교수는 "구역 구토에 대한 위장관계 부작용이 가장 큰 걸림돌이기 때문에 GLP-1 제제를 성공적으로 투여하기 위해서는 시간이 걸리더라도 단계적 증량을 거쳐야 하고 기타 발생할 수 있는 문제에 대해서도 환자에게 잘 알려줘야 한다"고 강조했다.