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꿈의 치료제인가 거품인가?CAR-T 셀 치료제 미국 승인 권고...효과 있거나 사망하거나 극과극
박상준 기자  |  sjpark@monews.co.kr
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[1호] 승인 2017.07.14  06:00:18
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미국 승인 권고를 계기로 유전자 조작 치료제인 CAR-T 셀에 대한 관심이 뜨겁다. 미FDA 항암제 평가 위원회는 회의를 열고 CAR-T 셀 치료제인 티사젠렉루셀-T(tisagenlecleucel-T)를 지난 12일자로 만장일치로 승인을 권고했다.

이에 따라 공상과학 영화에서나 봤던 유전자 변형 및 치환 치료시대가 열리는 순간이다.

이 치료제는 치료 과정이 매우 흥미롭다. 먼저 환자로부터 혈액을 채취한 후 자가 T 세포를 분리한다. 그 다음 CD19 유전자를 타깃으로 하는 CAR 세포를 넣어 유전자를 조작 과정을 거친다. CD19세포는 B세포에서 발현되는 항원 및 B세포에서 유래된 종양와 관련된 유전자이다.

이렇게 조작된 치료제를 다시 환자의 혈액에 주입하는 것으로 치료는 끝나는데 현재까지 혈액암에서 유래없는 반응을 보이고 있다.

허가 근거가 된 B2202 연구 효과는 82.5%

허가 권고 근거가 된 연구는 B2202이다. 이 연구는 재발성 또는 불응성 B세포 급성림프구성 백혈병(ALL) 환자가 참여한 것으로 CAR-T의 첫 글로벌 것으로 연구로 평가된다.

지난 2015년 4월에 첫 임상을 시작해 2016년 11월까지 모집된 미국 환자들에 대한 분석으로 주 연구자는 미국 펜실베니아 어린의 병원 Stephan Grubb 박사가 맡았다.

연구에는 모두 88명의 환자 참여했다. 참여 연령은 3~27세로, 평균 연령은 12세이다. 이들은 최소 줄기세포이식을 포함 최소 3차례 이상의 치료를 받았음에도 효과가 없는 ALL 환자들이다.

초기 선별과정에서 치료제 제조 실패, 사망, 이상반응 등의 이유로 16명이 누락되면서 최종적으로 63명이 임상에 참여했다.

이들을 대상으로 효과를 평가한 결과, 63명 중 52명이 임상적 관해를 경험한 것으로 확인되면서 치료효과는 82.5%로 기록됐다.

52명의 반응자 중 40명에 대당하는 63%가 투여 후 3개월 이내 완전반응을 경험했고, 12명인 19%는 불완전한 혈액에서 나타난던 혈구수가 회복되는 완전관해가 나타났다. 이러한 효과는 골수내 최소 잔여 질환 음성 상태와 밀접한 관련이 있었다.

환자들의 생존효과도 감지됐다. 치료 후 6개월이 지났지만 75%의 환자들의 재발없이 생존해있고, 때문에 평균 반응기간도 아직 산출할 수 없는 상황이다.

개발사인 노바티스는 생존율 개선 데이터를 공개하면서 다른 치료법 대비 두 배이상 높다는 입장이다. 회사 측이 FDA 미팅을 통해 공개한 1년 생존율은 79%로, 블리나투모맙과 클로파라빈은 각각 40%와 20%이다. 평균 전체 생존기간도 각각 16.6개월, 7.5개월, 3개월이다.

안전성은 CRS 주로 나타나

이번 연구에서 반응이 없는 11명의 환자는 모두 치료 후 사망했다. 따라서 반응률이 나타나면 매우 확실하고 그렇지 않으면 사망에 이를 정도로 명암이 뚜렷한 약이다.

독성이 없는 것도 아니다. 68명의 데이터를 분석한 결과, 상당수가 치명적인 사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release Syndrome)을 경험했다. 이 질환은 고열과 저혈압, 급성 신손상을 유발한다.

이외에도 또 혈구탐식성 림프조직구 증식증(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)과 CRS로 인한 신경과적 부작용, CRS로 인한 응고병증, 치명적 감염 등이 발생했다. 3/4 등급의 CRS는 절반가량의 환자(32명, 47%)에서 발생했는데 이로 인해 사망자는 없었다.

이런 위험으로 인해 노바티스 측은 검증된 스페셜 리스트만 사용할 수 있도록 해야하며, 또한 제한된 기관에서 치료할 수 있어야 한다는 입장을 피력했다. 또한 치료후 나타날 수 있는 이상반응에 대처하기 위해 3~4주는 병원에서 머물 것을 권고했다.

이처럼 연구에서 나타난 이상반응은 매우 심각했지만 임상연구에 참여한 연구자들은 관리가능한 수준이라고 평가하고 있는 상황이다.

또 다른 CAR-T 치료제 개발 중

이번 연구로 레전드 바이오텍이 개발하고 있는 CAR-T 세포 치료제도 관심이 커지고 있다. 이 제품은 올해 6월 미국임상종양학회(ASCO)에서 첫 성과가 발표되면서 주목을 받았던 약물이다.

   
 

공개된 연구는 중국인 재발성 또는 치료 저항성 다발골수종 환자 35명을 대상으로 진행된 1상 임상이다.

이들에게 일주일에 세 번의 분할 치료를 한 결과, 투여 10일만에 객관적 반응률이 100%에 달성했다. 또한 투여 2개월 이내에 뚜렷한 임상적 반응(완전반응 또는 부분반응)을 보인환자는 94%에 달했다.

4개월 이상 추적 관찰한 환자는 약 19명으로 집계됐는데, 국제 골수종 워킹 그룹(IMWG, International Myeloma Working Group) 합의에 따른 유효성 평가에서 14명이 엄격한 완전반응(stringent complete response, sCR) 기준에 포함됐다.

나머지 1명은 부분반응(partial response)이었고, 4명은 매우 좋은 부분반응(very good partial remission, VgPR)을 나타냈다. 또 1년(12-14 개월) 동안 추적 관찰한 5명의 환자는 모두 sCR 상태로 남아 있으며 골수에서 암세포가 발견되지 않았다.

중국 Xi'an Jiaotong University 소속 Wanhong Zhao 박사는 "암치료제의 혁신으로 다발골수종의 생존기간이 연장되고 있지만 여전히 치료 불가능한 상태로 남아 있다"며 "이번에 연구로 다발골수종을 치료할 수 있는 가능성을 추가로 확인했다"고 말했다.

이 연구에서도 발열, 저혈압, 호흡 곤란, 여러 장기 문제 등의 증상과 관련된 CRS가 대부분의 환자에서 발생했다. 2명의 환자에서 3등급 이상의 CRS가 발생했는데 토실리주맙으로 치료 후 회복됐다고 연구팀은 밝혔다. 그밖에 신경계 부작용과 다른 심각한 합병증은 없었다.

당시 이번 연구를 지켜본 미시건의대 교수이자 ASCO 전문위원인 Michael S. Sabel 박사는 "초기 연구지만 CAT T 치료가 다발골수종을 치료할 수 있다는 강력한 신호"라고 평가하면서 "난치성 암의 경우 높은 반응률을 보이는 경우가 거의 없다는 점은 결국 면역요법과 정밀의학이 해법임을 의미한다"고 말했다.

국내 혈액암 전문의들 반응은?

CAR-T 셀 치료법에 대한 국내 전문가들의 반응도 뜨겁다. 그 관심을 반영하듯 최근 성료된 국제조혈모세포이식학회(ICBMT)에서는 CAR-T 세션을 만들어, 지금까지 발표된 성적을 공유하는 시간을 가졌다.

서울성모병원 정낙균 교수(소아청소년과)는 "국내 전문가들도 CAR-T 셀에 대한 관심이 높다"면서 "특히 치료 옵션이 많지 않는 혈액암 분야에서 효과가 큰 것으로 나오면서 정확한 기전과 향후 적용범위에 대한 고찰이 나오고 있다"고 말했다.

하지만 아직 국내에서는 CAR-T 임상은 진행되고 있지 않다. 정 교수는 "많은 교수가 관심을 보이지만 임상이 진행되고 있지는 않다"면서 "국내에서도 빨리 많은 연구가 진행됐으면 하는 바람"이라고 설명했다.

  태그 CAR-T 셀

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