바이오시밀러 개발 동향에 대한 최신지견
바이오시밀러 개발 동향에 대한 최신지견
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2017.06.16 10:23
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글로벌 임상시험으로 입증된 세계 최초의 리툭시맙 바이오시밀러 트룩시마®(CT-P10)
좌장 서철원
울산의대 교수
서울아산병원
종양내과
좌장 김원석
성균관의대 교수
삼성서울병원
혈액종양내과

최근 코엑스인터컨티넨탈 호텔에서 ‘바이오시밀러 개발 동향에 대한 최신지견’이 발표됐다. 좌장은 서철원 교수(울산의대) 및 김원석 교수(성균관의대)가 맡았고 홍승서 수석고문(셀트리온 헬스케어), 김원석 교수(성균관의대), 이은영 교수(서울의대)가 차례로 발표했다. 이에 본지에서는 이날의 발표내용을 고찰해보고자 한다. 






What is Biosimilar?
 

홍승서
셀트리온 헬스케어
수석고문

바이오시밀러란?
바이오시밀러는 오리지널 약물과 구조적, 기능적으로 매우 유사(highly similar)한 바이오의약품이다. 임상적으로 비활성인 구성요소(clinically inactive components)가 규제기관에서 허용하는 범위 내에서 차이가 있을 수 있지만, 임상적 효과, 품질, 안전성면에서 오리지널 약품과 차이가 없음을 임상연구를 통해 증명해야 한다.

1세대 바이오시밀러는 hGH, G-CSF 같은 carbohydrate 구조가 없는 약물이다. 2세대 바이오시밀러는 단일클론항체, Fc-fusion proteins과 같이 복합 carbohydrate 구조가 있는 약물이다. 셀트리온은 2세대 바이오시밀러를 취급하고 있다. 
단일클론항체는 그림과 같이 구성돼 있다(녹색, light chain; 주황색, heavy chain black: carbohydrate structure )<그림 1>. 
 

 

항체는 아미노산 순서는 100% 동일하지만, 아미노산에 약간의 변형이 가해질 수 있다. 인간 IgG 항체를 예로 들면, IgG 기본 골격은 그대로지만 중심(core) 부분에 당(sugar) 잔기가 붙는 변형이 발생할 수 있다. 오른쪽 그림에서 주황색은 변형이 가해질 수 있는 부분이다. 예를 들어 원형인 G0에서부터 잔기 부분에 fucosylated 되었는지 여부에 따라, G0F, G1F, G2F 등으로 구분할 수 있다. 당 잔기의 변형은 여러 가지이므로 생산된 배치마다 항체의 구조가 다를 수 있기 때문에, 같은 항체의약품이라 할지라도 오늘 처방한 약물과 6개월 뒤 처방한 약물은 당 구조가 같지 않을 수 있다.

하지만 이러한 변형은 약물의 임상적 특징에는 영향을 주지 않아야 한다. 이러한 항체의약품의 변형은 manufacturing process change를 통해서도 발생할 수 있기 때문에, process change가 발생하면 규제기관에 자료를 제출해 동일함을 입증해야 한다. 이렇게 동일함을 인정받으면 임상연구 없이 기존과 동일한 오리지널 제품으로 인정받는다. 

바이오시밀러의 개발 후 허가를 받기 위해서는 바이오시밀러의 변형이 이러한 오리지널 항체 의약품의 변형범위 내에 있어야만 허가를 받을 수 있다. 이것이 highly similar의 정의다. 

트룩시마(CT-P10)의 특징
리툭산®(rituximab)과 비교해 트룩시마® (CT-P10)가 얼마나 유사한지를 증명하기 위해 물리, 화학 및 생물학적으로 포괄적인 특성들에 대해 최소 10배치(batch)를 대상으로 단계적 확인 작업이 진행된다. 또한 염기서열을 비롯해 약 60여개의 항목에 대해 test가 진행되었는데, 그 결과 highly similar하다는 결과를 얻었다. 

다차원적 구조(primary, secondary, tertiary structures 등)에 대해 peptide mapping 등을 실시하고, 기능적으로 바이오시밀러리티를 갖는지(functional biosimilarity studies)를 연구해 미국 및 유럽의 심사 기준에 적합한지 확인하는 단계도 거쳤다. 

임상연구
1.1 연구는 154개의 sample을 대상으로 약동학적 동등성을 입증한 연구이다. 1.3 연구는 장기적 안전성 및 효능을 확인하기 위해 1.1 연구의 연장 연구로서 진행됐으며, 이 연구에서는 리툭산®(rituximab)과 트룩시마®(CT-P10)의 switching을 통해 오리지널 약물과 바이오시밀러 간의 동등성을 확인했다. 또한 Rheumatoid Arthritis (RA), Advanced Follicular Lymphoma (AFL)에 대한 3상 임상연구 결과에서도 동등성을 확인했다.


Truxima® (CT-P10) Clinical Trial Review

 

김원석
성균관의대 교수
삼성서울병원
혈액종양내과

현재 트룩시마®(CT-P10)의 국내 허가 적응증은 재발성 또는 화학요법 내성인 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 류마티스 관절염, 베게너육아종증 및 현미경적 다발혈관염이다. 2017년 2월 European Medicines Agency (EMA) 허가를 받아 유럽 여러 나라와 계약 중에 있으며, 전 세계적으로 사용이 확대되고 있다.

오늘 강연에서는 진행 여포성 림프종(advanced follicular lymphoma) 환자 대상으로 실시하는 rituximab, cyclophosphamide, vincristine, prednisolone (R-CVP) chemotherapy에서 오리지널 의약품인 리툭산®(rituximab)과 트룩시마®(CT-P10)의 임상적 동등성을 입증한 임상연구를 소개한다.


CT-P10 3.3 AFL Study
여포성 림프종으로 확인된 CD20 양성 환자를 대상으로 트룩시마®(CT-P10) 투여군 대 리툭산®(rituximab) 투여군으로 1:1로 배정했고 R-CVP chemotherapy 8cycle에 따른 환자의 반응을 1차 평가변수(primary endpoint)로 설정했다. 

이는 처음 리툭산®이 유럽에서 허가를 받았을 때, R-CVP chemotherapy 8cycle을 임상결과를 근거로 허가를 받았기 때문이다. 이 연구를 계획하는 중에 Prima study 결과가 나왔기 때문에 위해 유도요법 이후 유지요법을 추가하였고, 이를 2차 평가변수(secondary endpoint)로 보았다. 실제로 허가에 필요한 부분은 8 cycle 이후의 결과 자료였고, 이 부분에 대한 자료가 완료되어 한국과 유럽에서 허가를 받았다.

1차 평가에서 4cycle (12주)까지를 part 1, 8cycle까지를 part2로 설정해, part1에서는 pharmacokinetic (AUCtau, Cmax)를 part2에서는 두 군의 반응률을 비교했다. 2차 평가에서는 전체 생존율, 무진행 생존(progression free survival), 무병 생존(disease free survival) 안전성 및 면역원성(immunogenicity) 등을 확인하고자 했다. 
 

 

연구 결과
유사도(similarity)를 확인하기 위해 두 가지 연구(Marcus et al (2005), Blood/ Federico et al (2013), JCO)를 참고했다. 두 연구에서 R-CVP의 전체 반응률은 81%~88%인 것으로 보고되었고, 이를 근거로 similarity margin은 7%로 보았다.

1차 평가에서 4cycle (12주)에 약동학적 동등성을 평가한 결과(part 1), 리툭산®(rituximab)과 트룩시마®(CT-P10)의 AUCtau, Cmax는 유의한 차이를 보이지 않았다. Part 2에서 전체 반응률을 비교한 결과, difference margin이 약 3.4%였다. Intend to treat 반응률을 비교했을 때 완전 관해 및 부분 관해 환자는 각 군이 95%, 90% 반응률을 나타냈다. 허용 가능한 difference margin이 7%인 점을 감안하면 양 군의 반응률은 동등하다고 볼 수 있다. 

Core study 기간 동안의 안전성 프로파일과 면역원성, pharmacodynamics (B-cell depletion) 역시 두 군이 highly similar한 것으로 나타났다.


Experience & Evidence of Biosimilar in Autoimmune Disease 

이은영
서울의대 교수
서울대병원
류마티스내과

CT-P10 studies in patients with rheumatoid arthritis
1.1 연구는 류마티스 관절염에서 트룩시마®(CT-P10)와 리툭산®(rituximab)의 약동학 및 효능, 안전성이 동등함을 확인한 임상연구이다(Ann Rheum Dis. 2017;76:566-570). 류마티스 관절염의 치료에서 rituximab는 1차 선택제가 아닌 2차 또는 3차 치료제이다. 또한 림프종에서 사용하는 용량과 다르게 사용된다.

1.1 연구에서는 트룩시마(CT-P10) 또는 리툭산®(rituximab) 1000 mg을 2주 간격으로 2회 투여(1st course treatment)한 후 6개월의 휴약 기간을 두었다. 보통 약효는 4개월째 최대로 나타나며 6개월 째 감소한다. 약효의 감소에 따라 환자의 상태가 악화되면, 2nd course treatment를 진행한다. 


- 약동학적 동등성
항체 바이오시밀러의 약동학적 동등성을 입증하기 위해서는 equivalence margin이 80~125% 범위 안에 들어야 한다(90% 신뢰구간). 트룩시마®(CT-P10)는 리툭산®(rituximab)과의 비교에서 AUC0-last는 97.7%, Cmax는 97.6%의 유사도를 보이며 동등성을 입증했다. 

48주간 B-cell depletion 및 recovery를 확인한 결과 거의 모든 time-point에서 트룩시마®(CT-P10)는 리툭산®(rituximab)과 유사한 B-cell 밀도를 나타내 depletion 및 recovery 정도가 동등하다는 것을 보여줬다. 트룩시마®(CT-P10) 투여군에서 연구 16주 차에 American College of Rheumatology (ACR) criteria의 ACR 20를 만족하는 환자의 비율은 70%, ACR 50를 만족하는 환자의 비율은 34%, ACR 70를 만족하는 환자의 비율은 20%로 오리지널 약제와 비교해 동등한 효과를 보였다. 이는 DAS28-CRP 및 DAS28-ESR을 비교했을 때도 마찬가지였다.

안전성 및 면역원성을 비교했을 때에도 두 약제는 비슷한 프로파일을 나타냈다. 이상반응을 겪은 환자는 트룩시마®(CT-P10) 투여군에서 71.6%였지만, 이는 모든 경우의 이상반응을 다 포함한 것으로 이상반응 때문에 약물 치료를 중단해야 하는 경우는 드물었다. 감염의 경우 트룩시마®(CT-P10) 투여군이 38.2%, 리툭산®(rituximab) 투여군이 41.2%였다. Infusion-related reaction의 경우 트룩시마®(CT-P10)과 리툭산®(rituximab) 투여군 모두 19.6%을 나타냈는데, 환자의 반응률에 영향을 주지는 않았다. 

 

 

- 공개라벨 연장 연구 
1.3 연구는 류마티스 환자에서 트룩시마®(CT-P10)의 장기적 효과 및 안전성을 확인하기 위한 연장 연구이다. 이 연구에서 European League Against Rheumatism (EULAR)-CRP, DAS28-CRP 및 DAS28-ESR 등의 지표를 확인한 결과 처음부터 트룩시마®(CT-P10)를 투여했던 환자와, 리툭산®(rituximab)에서 트룩시마®(CT-P10)로 약제를 변경한 환자 모두에서 치료 효과가 우수한 것으로 확인됐다. 안전성에 있어서도 양 군은 유사한 프로파일을 보였다. 

- 3상 임상연구
3상 임상연구는 1st, 2nd, 3rd course treatment로 구성되었고, 372명의 환자가 트룩시마®(CT-P10), 리툭산®(rituximab) 또는 맙테라®(rituximab) 투여군에 1:1:1로 배정됐다. 0주차 및 2주차에 약제를 투여하고 휴약기를 둔 후(1st course treatment), 24주차 및 26주차에 다시 약제를 투여(2nd course treatment)했다. 이후 연장 연구(3rd course treatment)를 진행했다. 2nd course treatment의 part 1에서는 AUClast, AUCinfinity, Cmax를, part2에서는 임상적 효과를 확인했다. Part1에서는 각 군당 63명의 환자가 포함됐다. 

세 약제의 약동학적 커브 및 B-cell depletion은 유사한 것으로 확인됐다. Part2에서는 트룩시마®(CT-P10)의 투여군에 145명, 리툭산®(rituximab) 투여군 200명을 대상으로 임상적 효과의 동등성을 확인했다. 

연구 24주차 Analysis of Covariance (ANCOVA) test를 통해 DAS28의 개선도를 확인한 결과 두 약제가 동등함을 확인했고, 개선되는 양상 또한 유사했다. ACR 20, 50, 70을 만족하는 환자도 두 약제가 80%, 52%, 30% 수준으로 유사했다<그림 3>. 안전성 평가에서도 양 군이 유사한 프로파일을 보였다.

정리·메디칼라이터부



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