[WCLC 2025] SHERLOCK 임상2상, 루마크라스+아바스틴+화학요법 1차 가능성 평가
확정 객관적 반응률 64%·반응 지속기간 7.5개월…임상3상 필요성 제기
[바르셀로나 메디칼업저버 박선혜 기자] KRAS 표적치료제 루마크라스(성분명 소토라십)가 KRAS G12C 변이 비소세포폐암(NSCLC)의 1차 치료로 가능해질지 관심이 모인다.
이전에 치료받지 않았고 새롭게 진단된 진행성/재발성 KRAS G12C 변이 NSCLC 환자 대상 SHERLOCK 임상2상 결과, 루마크라스와 아바스틴(베바시주맙) 그리고 백금 기반 화학요법을 병용한 환자군에서 높은 객관적 반응률이 관찰됐다. 이 같은 결과는 PD-L1 발현율과 동반 변이 등에 대한 하위분석에서도 일관되게 나타났다.
현재 루마크라스는 1차 치료에 실패하고 KRAS G12C 변이가 확인된 환자의 2차 치료로 허가된 가운데, 이번 연구에 따라 향후 루마크라스+아바스틴+화학요법의 1차 치료 가능성을 평가하는 임상3상이 필요하다는 목소리가 나온다.
연구 결과는 6~9일 스페인 바르셀로나에서 열리는 세계폐암학회 연례학술대회(WCLC 2025)에서 발표됐다.
PD-L1 발현율 및 동반 변이 등 무관하게 ORR 높아
이번 연구자 주도 다기관 오픈라벨 임상2상은 루마크라스+아바스틴+화학요법이 KRAS G12C 변이 NSCLC 환자의 임상 예후를 향상시키는 항종양 시너지 효과를 발휘할 것으로 가정하고 1차 치료로서 가능성을 평가했다.
2022년 8월~2025년 6월 호주 13개 의료기관에서 치료력이 없고 새롭게 진단된 진행성/재발성 KRAS G12C 변이 NSCLC 환자 52명이 연구에 모집됐다. 과거 또는 현재 흡연자는 96%였고 뇌전이는 38%에게서 관찰됐다. 등록 당시 PD-L1 발현율 50% 이상인 환자는 23%였다. 순환 종양 DNA(ctDNA) 분석이 가능한 참가자에서 등록 당시 TP53 동반 변이는 51%, STK11은 30%, KEAP1은 16%에게서 확인됐다.
전체 환자군은 루마크라스(1일 1회 960mg)를 복용하며 3주 간격으로 4주기 동안 카보플라틴(AUC5)과 페메트렉시드(500mg/㎡) 그리고 아바스틴(15mg/kg)을 투약했다. 이어 질병 진행까지 3주마다 루마크라스, 페메트렉시드, 아바스틴 유지요법을 진행했다.
CT 영상은 등록 당시와 질병 진행까지 8주 간격으로 촬영했다. ctDNA 분석을 위한 혈장 샘플은 등록 당시와 8주차, 16주차 그리고 질병 진행 시점에 채취했다. 1차 목표점은 RECIST 1.1 기준 객관적 반응률(ORR)로, 주요 2차 목표점은 무진행 생존기간(PFS) 및 이상반응으로 설정했다.
추적관찰 기간 20개월(중앙값) 동안 1차 목표점을 확인할 수 있는 환자군은 47명이었다. 이들을 분석한 결과, 미확정 ORR은 69%, 확정 ORR은 64%로 조사됐다. 이는 일부 환자에서 객관적 반응이 일시적으로 나타날 수 있지만 대부분 치료 효과가 지속된다는 것을 시사한다. 아울러 미확정 또는 확정된 반응 지속기간(중앙값)은 각각 9.0개월과 7.5개월로 조사됐다.
PD-L1 발현율에 따른 확정 ORR은 50% 이상에서 80%, 1~49%에서 67%, 1% 미만에서 57%로 나타났다. 동반 변이에 따른 확정 ORR은 TP53 79%, STK11 64%, KEAP1 50%로 확인됐다. 이전에 방사선 치료력이 없는 환자 10명 중 3명에서는 비표적 병변에 대한 두개내 중추신경계 반응이 관찰됐다.
무진행 생존 사건은 63%에게서 확인됐고, PFS(중앙값)는 9.1개월, 전체 생존기간(OS)은 25개월로 조사됐다. 단, OS 데이터는 아직 미성숙 단계였다. PD-L1 발현율에 따른 PFS(중앙값)는 50% 이상에서 15.0개월, 1~49%에서 7.9개월, 1% 미만에서 9.0개월이었다.
ctDNA 분석 가능한 환자군 37명에서 동반 변이에 따른 PFS(중앙값)는 TP53 11.0개월, STK11 9.6개월, KEAP1 5.8개월로 나타났다. 또 동반 변이가 없는 경우 PFS(중앙값)은 8.3개월, 1개 동반 시 9.6개월, 2개 또는 3개 동반 시 11개월로 파악됐다.
혈장 KRAS G12C 변이 소실이 관찰된 비율은 등록 당시와 8주차 혈장 샘플이 모두 있는 환자군에서 84%였고, 등록 당시와 16주차 샘플을 모두 제공한 환자군에서 85%로 조사됐다.
아울러 확정 ORR이 확인된 환자군 중 79%는 등록 당시 혈장 KRAS G12C 변이가 검출됐지만, 이들 중 95%는 8주차에 변이가 소실됐다.
안전성 프로파일은 약물별 이상반응과 일치했고, 새로운 안전성 신호는 확인되지 않았다.
연구 결과를 발표한 호주 시드니대학 Chee Khoon Lee 교수는 "루마크라스와 아바스틴 그리고 화학요법 병용은 KRAS G12C 변이가 있는 진행성 NSCLC 환자의 1차 치료전략으로서 유망한 항종양 활성을 보였다"며 "높은 ORR은 모든 PD-L1 발현율과 동반 변이 등에 대한 하위분석에서도 일관되게 관찰됐다. 이러한 결과는 향후 무작위 배정 임상3상이 필요하다는 것을 시사한다"고 밝혔다.