2형당뇨병, 조기 병용처방의 중요성 ‘큐턴으로 퀵턴(quick turn)’

젊은 당뇨병 환자

당뇨병의 병인은 췌장기능의 저하, 인슐린저항성 악화 등 다양한 기전으로 인해서 고혈당이 유발되고, 고혈당에 따라서 합병증 등 여러 안 좋은 영향이 발생하게 된다.

청년인구 중 약 30만명 정도가 40세 미만의 젊은 당뇨병 환자로, 청년들에서 혈당조절이 더 안되는 양상이 관찰되고 있다.

 당뇨병 관리수준도 30세 이상 연령대에서는 30%만이 목표혈당에 도달한 것으로 나타나고, 다른 연령대 대비 당뇨병 조절률 뿐만 아니라 인지율 자체도 낮은 것으로 확인되고 있다.

여명이 길고 합병증 예방이 필요한 젊은 환자에서 당 조절이 잘 되지 않고 있는 것은 임상의 입장에서 고민해야 할 문제다.

젊은 당뇨병 환자의 사망에 대해 분석한 연구에서 흥미로운 부분은 환경적인 영향이 매우 크다는 점이다.

국민건강보험공단 데이터를 분석한 결과에 따르면, 소득수준이 낮으면 사망위험이 증가하는 패턴이 젊은 환자들에서 두드러진다(JAMA Network Open. 2024).

이는 사회·경제적으로 지원을 받지 못하는 청년인구에서 혈당조절에 더 신경 써야 한다는 것을 의미하는 결과다.

단계적 치료의 한계 및 조기 병용요법의 중요성

당뇨병이 잘 조절되지 않으면 합병증 위험이 증가한다. 특히 조기에 당뇨병 조절이 잘 되지 않는 것이 더 문제가 되기 때문에 고혈당에 대한 노출을 최소로 억제해야 한다.

메타분석 결과에 따르면, 당화혈색소(A1C)가 약 1% 감소하면 합병증 발생위험이 약 20% 감소하는 것으로 확인됐다(Lancet Diabetes Endocrinol. 2017). 이러한 결과는 UKPDS 연구에서도 증명된 바 있다.

그러나 임상에서 흔히 사용하고 있는 단계적 치료(stepwise treatment)의 경우, 치료실패를 반복적으로 유발하게 되면서 그에 따른 약제 증량과 투여기간의 지연을 초래하게 되고, 결국 지속적으로 고혈당에 노출되는 결과를 낳을 수 있다.

반면 조기 병용요법을 통해 고혈당에 대한 노출을 피함으로써 좋은 영향을 미칠 수 있다는 것이 여러 연구를 통해 증명된 바 있다.

고혈당에 노출돼 합병증이 발생하면 치료선택의 폭이 좁아지면서 악순환이 된다. 영국 데이터에 따르면, 적절한 시기에 중재하지 않고 12개월 동안 치료강화가 지연되면 심혈관질환 위험이 약 60% 증가하는 것으로 보고됐다(Cardiovasc Diabetol. 2015).

한편 당뇨병 환자는 진단시기에 이미 베타세포의 기능이 감소돼 있기 때문에 병용요법을 통해 베타세포의 기능을 보존하는 것은 기전 상으로도 적절한 치료방법이다.

이에 당독성(glucotoxicity)으로 인해 베타세포의 기능부전이 발생하고 다시 당독성이 악화되면서 베타세포의 기능부전이 악화되는 악순환의 고리를 끊는 것이 치료의 핵심이다.

조기 병용요법의 임상근거

UKPDS 연구에서 조기 병용요법 시 미세혈관·대혈관합병증의 발생이 예방된 반면, 이미 당뇨병이 상당히 진행된 환자 대상의 연구에서는 열심히 혈당조절을 해도 그에 따른 이득이 크지 않았다.

이는 조기에 혈당을 적절히 조절하는 것이 환자 예후에 중요하다는 것을 시사한다.

2024년에 발표된 UKPDS 연장연구에서도 조기 병용요법 도입에 따라 합병증 위험이 장기간 유의미하게 감소된 결과를 확인했다.

조기 병용요법의 이점에 대한 가장 대표적인 근거에는 VERIFY 연구가 있다. 빌다글립틴과 메트포르민을 조기 병용한 환자군과 단계적 병용요법을 시행한 환자군을 비교한 결과, 5년의 치료기간 동안 조기 병용군에서 메트포르민 단독군 대비 1차치료 실패위험이 49% 감소했다.

EDICT 연구에서는 메트포르민, 피오글리타존, 엑세나타이드를 이용한 조기 3제 병용요법을 시행한 환자군과 단계적으로 약제를 추가한 환자군을 비교했다. 그 결과 조기 3제병용군에서 A1C가 유의하게 감소했고 치료 실패율도 더 낮았다.

6년간의 추적관찰에서도 이 같은 효과가 지속돼, 조기 병용요법을 통해 고혈당 노출을 감소시킬 수 있다는 결과를 보여줬다.

3제 병용요법: TRIPLE-AXEL 연구

TRIPLE-AXEL 연구는 약물치료 경험이 없는 2형당뇨병 환자를 대상으로 삭사글립틴, 메트포르민, 다파글리플로진 초기 3제 병용요법과 메트포르민, 글리메피리드, 시타글립틴 단계적 3제 병용요법을 비교했다.

104주 동안 A1C 변화를 비교한 결과, 두 군 간 유의한 차이가 없는 것으로 확인됐다.

하지만 당뇨병 조절률에 있어서는 초기 3제병용군이 단계적 병용군 대비 좋은 결과를 보였고, 안전성 측면에서 이상반응의 발생률 역시 초기 3제병용군에서 더 낮았다.

TRIPLE-AXEL 연구는 VERIFY 및 EDICT와 달리 보다 젊은 환자를 대상으로 했으며, SGLT-2i를 포함한 2제가 아닌 단순화된 경구 3제 병용요법을 사용한 점에서 차별화된다.

조기 병용요법 & 가이드라인

여전히 당뇨병 환자에서의 목표혈당 도달률이 낮은 상태이므로, 이러한 상황에서 조기 병용요법은 좋은 해결책이 될 수 있다.

미국당뇨병학회(ADA)는 2024년 뉴스레터에서 TRIPLE-AXEL에 주목하며, 3제 조기 병합요법 연구결과를 소개했다.

2022년 ADA/유럽당뇨병학회(EASD) 성명서에서도 40세 미만의 젊은 환자에서 초기 병용요법을, 특히 진단 당시 A1C 수치가 높은 경우 조기 병용요법을 고려하도록 권고했다.

국내 가이드라인에서도 A1C 7.5% 이상인 경우 조기 병용요법을, 6.5%에 도달하지 못할 경우 조속히 병용투여를 시행하도록 권고하고 있다.

좌장 Comment

요즘 젊은 당뇨병 환자들은 비만율이 굉장히 높다. 국내 당뇨병 팩트시트를 보면, 체질량지수(BMI)가 비만에 해당하는 25kg/㎡를 초과하는 사람들이 반을 넘어서기 시작했다. 특히 20ㆍ30대에서는 비만인 환자가 90%를 차지한다.

병적비만(morbid obesity)에 해당하는 환자들은 경제적으로 어려운 사람들이 압도적으로 많고, 이는 사망 데이터를 통해 확인할 수 있다. 국내 60대 이상에서는 경제적으로 상위 3분의 1 환자들에 비해 하위 3분의 1 환자들에서 사망률이 30% 증가하는 것으로 확인된다.

반면에 20ㆍ30대에서는 이러한 증가율이 300%로 엄청난 수치를 보인다. 결국 사회ㆍ경제적 문제 자체가 사망에 미치는 어떤 위험요인보다도 강력하다는 것을 젊은 당뇨병 환자들이 보여주는 것이다.

그래서 이러한 환자들을 어떻게 관리할 것인지가 굉장히 중요하다. 관리가 잘 되지 않는 이유는 임상적 관성과 낮은 순응도 때문이며, 이 문제에서는 개원가의 역할이 중요하다고 생각한다.

개원가에서 치료받는 환자들이 많기 때문에 처음 진단받은 환자들에게 메트포르민 1g을 투여하고 이후 DPP-4억제제(DPP-4i), SGLT-2억제제(SGLT-2i)를 사용하면 체중증가, 저혈당, 고용량 메트포르민으로 인한 위장장애가 없을 것이다.

결론적으로 초기에 3가지 약제를 사용하되 메트포르민 용량은 1g으로 제한하고 여기에 동양인에서 혈당조절 효과가 우수한 DPP-4i와 SGLT-2i를 병용하는 조합이 매우 효과적이고 안전하다.

DPP-4i + SGLT-2i 병용요법

DPP-4i와 SGLT-2i는 서로 다른 기전을 갖고 있어 상호보완적이면서 병용 시 효과가 극대화될 수 있는 이상적인 조합이다.

고혈당에 영향을 미치는 다양한 요인들 가운데 메트포르민, DPP-4i, SGLT-2i와 같은 3가지 약제의 조합으로 대부분 요인을 타겟팅 할 수 있기 때문이다.

SGLT-2i는 신장에서 당의 재흡수를 억제함으로써 인슐린과 독립적으로 작용한다는 장점이 있고, 글루카곤 분비를 증가시킨다.

DPP-4i는 인크레틴에 작용하는 기전이 특징이며, 글루카곤 분비를 감소시킨다. 음식 섭취 시 혈당이 상승하는 과정에서 작용하기 때문에 저혈당 위험이 낮고 고혈당을 유발할 수 있는 장기에 작용해 인슐린 분비에 의존적으로 혈당을 낮춘다.

두 약제는 서로 다른 기전이지만 공통적으로 베타세포의 민감도와 기능을 증가시키고, 개별적으로는 DPP-4i의 항염증 효과와 SGLT-2i의 당독성 및 체중·혈압 감소효과 등 부가적인 혜택도 병용요법을 통해 기대할 수 있다.

가이드라인

2022년 ADA/EASD 성명서가 발표된 후 ADA 가이드라인에서 메트포르민이 1차약제로서의 지위를 조금씩 잃기 시작했다. 성명서에서 ‘환자 중심적인 접근’ 개념이 처음 등장했고, 그 관리를 위해 4가지 측면을 제시했다.

가장 중요한 측면은 심장-신장 보호로, 고위험 환자에서 만성신장질환(CKD)이나 심부전(HF)을 동반하고 있다면 SGLT-2i를 우선적으로 사용할 것을 권고했다.

또 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)을 동반하거나 ASCVD 고위험군으로 확인되는 경우 GLP-1수용체작용제(GLP-1RA)나 SGLT-2i 중 심혈관질환에 대한 혜택이 입증된 약제를 사용하도록 했다.

대부분의 가이드라인에서 치료목표로 강조하고 있는 2가지 축은 고위험 환자에서 ‘심장-신장 위험의 감소’와 ‘혈당 및 체중의 조절’이다.

특히 혈당과 체중조절 측면에서 SGLT-2i가 매우 효과적인 약제로 제시되고 있다. 고위험 환자의 심장-신장 위험감소 측면에서 SGLT-2i가 ASCVD, HF, CKD 동반 환자에서 우선적으로 권고되는 약제로 제시됐고, 이는 국내 가이드라인에서도 동일하다.

삭사글립틴

SAVOR-TIMI 53 연구에서 티아졸리딘디온(TZD), 메트포르민, SU, 기타 당뇨병 약제를 종합해 분석한 결과, DPP-4i 계열인 삭사글립틴 투여군에서 TZD를 제외한 위약군 대비 HOMA-2β 값이 보존되는 결과가 나타났다. 혈당조절의 불안정성은 위약군 대비 29% 감소했다.

또한 삭사글립틴은 당뇨병 환자의 신장에 비교적 좋은 영향을 미치는 것으로 확인됐다. 삭사글립틴 투여 후 미세알부민뇨가 있었던 환자가 정상으로 개선된 비율이 위약군 대비 더 높았다.

미세알부민뇨가 거대알부민뇨로 악화된 환자의 비율도 A1C 호전 여부와 관계없이 위약군 대비 삭사글립틴군에서 더 낮았다. 삭사글립틴이 혈당조절과 독립적으로 알부민뇨 개선에 대한 이점을 지닌 것으로 추측할 수 있다.

삭사글립틴 & 심부전

한편 SAVOR-TIMI 53 연구에서 삭사글립틴 투여 시 심부전으로 인한 입원 위험이 유의하게 증가한 것으로 확인됐다.

이와 관련해 논문에서는 다중검정으로 인한 위양성의 가능성이 있고, 추가적인 연구를 통해 이러한 결과가 관찰되는지 확인이 필요하다고 언급했다.

기존 평가지표인 위험비(hazard ratio)는 시간에 따라 위험이 일정하게 유지된다는 비례위험을 가정한다.

이러한 가정이 충족되지 않을 경우 실제 위험보다 위험의 증가를 상대적으로 보여준다는 한계점이 문제점으로 지적됐다.

이에 따라 제한 평균 생존시간(restricted mean survival time, RMST)이라는 새로운 개념을 도입해 기존에 알로글립틴, 삭사글립틴, 시타글립틴 등의 DPP-4i로 심혈관 아웃컴 연구(cardiovascular outcome trial, CVOT)를 재평가한 결과가 보고된 바 있다.

평가결과, 심부전으로 인한 입원 없이 생존할 수 있는 기간이 위약군 대비 삭사글립틴 투여군에서 평균 4일 정도 짧을 것으로 예상됐고, 이는 결론적으로 크게 의미 있는 차이가 아닌 것으로 판단할 수 있다고 제시했다.

다파글리플로진

다파글리플로진의 다양한 심혈관 보호효과는 DECLARE-TIMI 58 연구에서 입증된 바 있다.

결과적으로 위약군 대비 다파글리플로진군에서 심부전으로 인한 입원과 심장질환으로 인한 사망의 누적 발생률이 17% 감소했다. 아울러 심부전을 동반한 당뇨병 환자에서 이득이 더 큰 것으로 확인됐다.

2차평가변수로 신장혜택도 확인할 수 있었다. 다파글리플로진은 위약 대비 신장 관련 사건의 발생위험이 47% 유의하게 감소했다.

알부민뇨가 없었던 환자에서 새로운 발병을 21% 감소시켰고, 거대알부민뇨증이 있었던 환자 중 개선된 환자가 82% 정도로 나타났다.

글리메피리드 vs 다파글리플로진+삭사글립틴

메트포르민으로 혈당조절이 불충분한 2형당뇨병 환자에서 SU 계열 글리메피리드 대비 다파글리플로진 또는 다파글리플로진+삭사글립틴 병용의 효과와 안전성을 분석했다(Diabetes Obes Metab. 2018).

결과적으로 A1C는 글리메피리드군에서도 감소했지만, 다파글리플로진+삭사글립틴 병용 시 더 큰 감소효과가 나타났다.

52주째에 1회 이상 저혈당이 보고된 환자의 비율은 글리메피리드군에서 4.2%로 압도적으로 높았고, 체중변화도 글리메피리드군에서 증가했다.

반면 다파글리플로진 단독 또는 다파글리플로진+삭사글립틴 병용군에서는 평균 3.2-3.5kg 정도 체중이 감소했다.

특히 A1C 강하효과는 다파글리플로진+삭사글립틴 병용 시 가장 우수했다.

큐턴(다파글리플로진/삭사글립틴)

국내에서 처음으로 출시된 DPPT-4i와 SGLT-2i 복합제가 바로 큐턴이다. 2023년 3제 병용요법에 대한 보험급여가 확대되면서 처방이 수월해졌다.

큐턴은 메트포르민과 함께 사용했을 때 저혈당 위험증가 없이 A1C 감소효과가 뛰어난 약제라는 것을 여러 임상연구를 통해 확인됐다.

메트포르민 투여로 혈당조절이 불충분한 2형당뇨병 환자를 대상으로 메트포르민을 기본치료로 해 다파글리플로진+삭사글립틴 병용, 다파글리플로진, 삭사글립틴을 비교했다(Diabetes Obes Metab. 2018).

분석결과 세 군 모두 A1C 감소에서 효과가 확인됐으나, 다파글리플로진+삭사글립틴군에서 가장 크게 감소했고 이 같은 효과는 24주차까지 나타났다.

정리하면 메트포르민, SGLT-2i, DPP-4i 세 가지 조합은 다양한 고혈당 유발원인을 조절할 수 있고, SGLT-2i에 의한 심장-신장 보호효과를 함께 가져갈 수 있는 조합이다.

박형규  우리나라의 경우 젊은 당뇨병 환자들이 늘어나는 상황이며, 이들은 혈당조절이 잘 되지 않는 경향이 있으면서 비만이 동반된 경우도 많다.

수명이 연장됐기 때문에 당뇨병의 유병기간이 길어질 것으로 예상되는데, 이러한 측면을 고려한다면 젊은 환자에서도 적극적으로 SGLT-2i를 포함한 약제를 사용해야 한다고 본다.

초기 3제 병용요법은 보험급여 제한으로 인해 다소 어렵다. 조기에 2제병용을 시도하고 필요 시 3제병용으로 넘어가는 전략을, 특히 젊은 환자에서 적극적으로 고려해야 한다.

젊은 나이에 진단받은 환자들은 처음 진단받았을 때는 합병증이 발생하지 않았을 가능성이 높다. 하지만 위험인자를 많이 갖고 있기 때문에 선제적으로 SGLT-2i를 포함한 약제를 적극적으로 사용해야 할 것이다.

문신제  개인적으로 새로 당뇨병을 진단받은 환자가 외래로 내원했을 때, 혈당이 지나치게 높은 경우에는 SGLT-2i를 선뜻 사용하기 쉽지 않다. 메트포르민, 글리메피리드를 주로 사용하고, 한 가지 더 추가한다면 DPP-4i를 추가하는 경우가 많았다.

TRIPLE-AXEL 연구 중 초기에 SGLT-2i를 사용했을 때 특별한 문제가 없었는지 궁금하다.

김신곤  말씀하신 부분 때문에 초기 3제 병용요법을 시행한 것이다. 연구 당시 국내의 실제 임상현장에서 많이 사용하는 일반 치료법인 메트포르민과 SU를 표준치료로 했다.

VERIFY 연구의 경우 A1C 7.5% 미만인 환자를 대상으로 했기 때문에, 그 이상인 환자들에서 약제사용에 대한 답을 주지 못했다.

TRIPLE-AXEL은 8% 이상인 환자를 대상으로 했다. 메트포르민과 DPP-4i가 함께 포함됐기 때문에 문제가 없을 것이라 기대했다.

결과적으로 정상혈당 당뇨병성 케토산증(euglycemic diabetic ketoacidosis)과 같은 문제는 전혀 없었고, 걱정 없이 사용 가능한 약제의 조합이라는 것을 보여줬다.

다만 다음, 다뇨, 체중감소와 같은 이화(catabolic) 증상이 있을 때에 SGLT-2i의 사용은 주의해야 한다.

김휘승  2년이라는 기간이 짧다고 느껴지는데, 후속 추적관찰 결과에 대해서도 확인할 수 있을지 궁금하다.

김신곤  물론이다. 환자 풀(pool)을 갖고 있어 10년까지 추적관찰이 가능할 것으로 예상한다. TRIPLE-AXEL 연구가 2년으로 끝났지만, 5년 이후까지 혈당조절 뿐만 아니라 베타세포기능, 인슐린민감도 개선, 장기적인 당뇨병 합병증 발생감소와 같은 결과를 추적관찰하기 위한 연구를 지속하고자 한다.

문신제  고령 환자들에서도 저혈당의 발생을 주의해야 하지만, 젊은 환자들의 경우 한창 경제활동으로 바빠서 끼니를 거를 때도 많다.

그래서 의외로 젊은 환자에서 SU를 처방했을 때 위험한 사례를 경험한 적이 있어, TRIPLE-AXEL 연구의 약제조합이 젊은 환자에게 더 좋은 치료전략이 될 수 있다는 생각도 든다. 특히 비만하고 젊은 남성 환자들에서 좋은 조합이라고 생각한다.

박형규  국내 통계에서 젊은 환자들 중 경제적 여건이 좋지 않은 환자에서 사망률이 굉장히 높은 것으로 확인됐는데, 실제로도 이러한 사례를 꽤 볼 수 있다.

젊은 환자들에서 순응도를 높이고 규칙적인 추적관찰이 가능하게끔 유인하는 방법에 대한 고민이 필요하다.

이때 복합제로 변화를 줘 약제의 수를 줄여주는 등 고령 환자뿐만 아니라 젊은 환자들에서도 이런 부분이 중요하다는 생각을 다시 한 번 하게 된다.

김신곤  굉장히 중요한 말씀을 해 주셨다. 60대에서는 위험도가 30% 증가하는 반면, 20ㆍ30대에서는 동일연령 대비 사망률이 약 3배 증가한다.

실제로 보면 경제적으로 어려운 상황의 환자는 혈당조절이 잘 되지 않는 경우가 많고 결국 예후가 나쁠 수밖에 없다.

따라서 약제에 대해 SU는 저혈당, 메트포르민 최대용량(2g)은 위장장애와 같은 부정적인 경험을 하지 않도록 하는 것도 중요하다.

또한 비용효과적 이점이 있어야 한다. 큐턴의 경우 2제 복합제임에도 불구하고 833원으로 굉장히 저렴하다.

이런 점을 비춰보면, 메트포르민을 반드시 2g까지 증량할 필요 없이 1g을 사용하면서 3제 병용처방으로 12가지 병인 중 8가지를 커버하는 효과적인 전략일 수 있다.

오리지널 다파글리플로진·삭사글립틴 조합이라는 점도 장점이 될 수 있다. 한국의 경우 제네릭 약제 허가 시 생동성시험을 기반으로 한다. 그렇기 때문에 원재료부터 살펴보면 오리지널 약제와 정말 동일한지는 알 수 없다.

오리지널 약제와 결합된 2제 복합제가 800원대의 약가라면 매우 좋은 선택지가 될 수 있다.

문신제  큐턴에 포함된 삭사글립틴의 경우 심부전에 대한 우려가 따라온다. 큐턴과 심부전의 연관성을 살펴본 데이터가 있는지 궁금하다.

김신곤  SAVOR-TIMI 53 연구에서 삭사글립틴 투여 시 심부전으로 인한 위험이 증가하는 경향을 보인 것은 사실이다. 하지만 절대적 위험도 차이는 1% 미만이기 때문에 아주 큰 차이는 아니다.

또한 전체 심혈관계 원인에 의한 사망률에서는 차이가 없었기 때문에 중증 심부전도 아닐 것이다.

SGLT-2i는 심부전의 예방에 있어 절대적 위험도 차이가 2-3% 정도이다. 큐턴은 SGLT-2i와 같은 강력한 심부전 예방 약제가 병합돼 있으므로 심부전으로 인한 위험을 상쇄할 수 있을 것이다.

이와 관련된 리얼월드 데이터도 있기 때문에 심부전으로 인한 위험은 우려사항이 아니라고 생각한다.

당뇨병 환자들에서 혈당 조절률이 조금씩 개선되고는 있지만 아직 부족한 상황이고. 특히 젊은 환자에서 고전적인 방법보다 proactive한 방법, ‘큐턴으로 퀵턴(quick turn)’할 때이다.