MSS, MMR 국소 진행성 환자에서 TNT 요법 '강한' 권고
MSI-H/dMMR 환자서 면역억제제도 강조
[메디칼업저버 양영구 기자] 미국임상종양학회(ASCO)가 국소 진행성 직장암의 첫 가이드라인을 발표했다.
국소 진행성 직장암의 표준치료는 2004년을 기점으로 나뉜다.
2004년 이전에는 수술 후 플루오로피리미딘을 이용한 항암화학 방사선요법이 표준치료였다.
그러나 2004년 이후에는 수술 전 항암화학 방사선요법이 표준치료로 자리 잡았다. 수술 전 항암화학 방사선요법을 시행할 때 종양의 국소 진행 제어가 원활했고, 독성도 더 적었기 때문이다.
하지만 원격 전이는 여전히 문제였다. 수술 후 보조요법의 순서도 논란거리이긴 마찬가지였다.
이런 가운데 수술 전 항암화학 방사선요법과 수술 후 장기 항암화학 방사선요법을 포함한 신보조요법(TNT)가 환자의 생존 이점을 연장하는 것으로 나타나면서 가이드라인 제정 필요성이 커진 것이다.
ASCO 전문가패널인 미국 Northwell Health Sepideh Gholami 박사는 "최근 국소 진행성 직장암 치료 분야의 발전으로 환자를 관리하는 데 그 어느 때보다 복잡한 시기"라며 "가이드라인을 통해 다양한 치료방식을 통합하고자 했다"고 설명했다.
첫 가이드라인에는 국소 진행성 직장암 환자의 표준치료와 수술 전 항암화학 방사선요법과 장기 항암화학 방사선요법을 포함한 신보조요법(TNT)의 권고사항이 핵심으로 담겼다.
아울러 고빈도 현미부수체 불안정성(MSI-H)/불일치 복구 결함(dMMR) 국소 진행성 직장암 환자의 면역관문억제제 약물 권고도 처음으로 이뤄졌다.
국소 진행성 직장암, TNT '강한' 권고
전문가 패널은 2013~2023 발표된 국소 진행성 직장암 연구 중 12개 무작위 대조군 연구(RCT)와 2건의 체계적 고찰, 1건의 비무작위 연구 결과를 바탕으로 현미부수체(MSS), 불일치 복구 단백질(MMR) 국소 진행성 직장암 환자를 선별했다. 이들을 대상으로 신보조 항암화학방사선요법과 TNT 요법을 비교했다.
우선 ASCO는 국소 진행성 직장암 환자는 치료 시작 전 현미부수체 불안정성(MSI) 또는 MMR 상태를 평가하도록 했다. 아울러 골반 MRI 촬영 후 분석해 재발 위험을 평가하고 수술 계획을 세우도록 했다.
특히 이번 가이드라인의 핵심은 TNT 요법의 권고가 이뤄졌다는 점이다.
국소 진행성 직장암 또는 국소/원격 전이 위험이 높은 환자에게는 TNT 요법을 강하게 권고했다(증거 강도 : 중간~높음, 권고 강도 : 강함).
TNT 요법이 가능한 환자에게 항암화학요법을 시행하는 시기는 TNT 요법 이후로 정리했다.
종양이 직장 중간 또는 상부에 위치하고 벽외 침윤 깊이가 5mm 이상인 국소 진행성 직장암 환자에게는 플루오로피리미딘+옥살리플라틴 병용요법을 기반으로 한 화학요법을 신보조요법으로 사용하는 것도 권고됐다(권고 강도 : 조건부).
화학요법 후 종양 면적이 20% 이하로 감소했다면 항암화학 방사선요법을 추가할 수 있다고 정리했다.
ASCO는 "TNT 요법은 국소 진행성 직장암 환자 대부분에서 객관적 반응률(ORR)과 전반적인 생존율을 개선했다"고 권고 이유를 설명했다.
이와 함께 재발 위험이 낮은 국소 진행성 직장암 환자는 항암화학방사선요법(CRT)를 단기 또는 장기 치료로 권고했다.
초기 TNT 요법으로 치료 후 임상적 완전반응(cCR)을 달성한 환자는 직장절제술(TME)의 대안으로 비수술적 관리(NOM)을 권고했다(권고 강도 : 조건부).
MSI-H/dMMR 직장암, 면역관문억제제 '권고'
가이드라인에서는 고빈도 현미부수체 불안정(MSI-H)/불일치복구결함(dMMR) 국소 진행성 직장암 환자의 약물 권고사항도 담겼다. 이름을 올린 약물은 GSK 항PD-L1 억제제 젬퍼리(성분명 도스탈리맙)와 BMS 옵디보(니볼루맙)+오노약품공업 여보이(이필리무맙) 병용요법이다.
먼저 젬퍼리는 임상2상 연구 결과가 기반이 됐다.
이 연구는 2~3기 dMMR 직장암 환자 12명을 대상으로 젬퍼리를 6개월 동안 3주마다 투여한 후 효능과 안전성을 평가했다.
환자들은 젬퍼리 치료를 마친 후 표준 항암화학 방사선요법과 직장절제술을 진행했다. 다만, 젬퍼리 치료 후 cCR을 보인 환자는 이를 진행하지 않았다.
6개월 추적관찰 결과, 연구에 참여한 12명 환자 모두 cCR을 달성하며 1차 목표점을 달성했다(95% CI 74~100). 해당 시점에 항암화학 방사선요법이나 직장절제술을 받은 환자는 없었다. 아울러 25개월까지 추적관찰하는 동안 질병이 진행되거나 재발한 사례는 없었다.
옵디보+여보이 병용요법도 기반이 된 연구에서 불일치 복구 능숙(pMMR) 또는 dMMR 국소 진행성 직장암 환자에서 치료 후 지연 없이 직장절제술이 가능해져 1차 목표점을 충족했다.
특히 옵디보+여보이 병용요법은 dMMR 국소 진행성 직장암 환자에서 병리학적 반응이 강하게 관찰됐는데, 병리학적 완전반응을 보인 환자는 12명에 달했다.
반면 pMMR 국소 진행성 직장암 환자에서는 4명만 병리학적 반응을 보였고, 병리학적 완전반응을 보인 환자는 없었다.
ASCO는 "면역관문억제제와 관련한 권고 사항은 새로운 데이터일뿐더러 표본 규모가 작지만 결과를 고려하면 유망하다고 할 수 있다"면서도 "보다 많은 임상연구가 수행돼야 한다"고 전했다.