베클로메타손·정량분무식·초미세입자 3제 복합제
임상의에게 새로운 선택 제공
최근 천식·COPD 치료시장에 새로운 제형과 흡입방식을 갖춘 3제 복합제가 선을 보였다. 주인공은 베클로메타손(beclometasone dipropionate 100μg)·포르모테롤(formoterol fumarate 6μg)·글리코피로니움(glycopyrronium bromide 12.5μg)을 단일 흡입기에 혼합한 트림보우 3제 복합제다. 흡입형 코르티코스테로이드제(ICS)/지속성 베타-2작용제(LABA)/지속성 항콜린제(LAMA)를 주성분으로 하는 이 3제 복합제는 △ICS 베클로메타손 △정량분무식흡입제(pMDI) 제형 △초미세입자 성분 등의 키워드로 무장하고 있다. 때마침 세계폐쇄성폐질환기구(GOLD)가 2024년판 COPD 가이드라인을 발표, 중증 COPD 환자군에게 ICS+LABA+LAMA 3제 병용치료를 권고한 바 있어 해당 약제의 임상적 역할에 관심이 모이고 있다. 서울의대 김덕겸 교수(보라매병원 진료부원장, 호흡기내과)로부터 중증 천식·COPD의 치료동향과 3제 복합제 치료의 임상역할에 대해 들어봤다.
Q. 2024 GOLD 가이드라인의 주된 변화는?
진단 측면에서는 COPD 발생의 고위험군(20갑년 이상 흡연력, 잦은 호흡기감염력, 폐암 검진 등의 영상의학적 검사에서 COPD에서 관찰될 수 있는 이상 소견이 발견된 경우 등)에 대해 적극적으로 폐기능검사를 시행하도록 강조됐다.
또한 COPD로 진행할 수 있는 PRISm(persevered ratio impaired spirometry)에 대해서 업데이트된 정보가 추가됐다.
환자 평가와 치료 측면에서는 2023년에 C·D군이 E군으로 통합돼 급성악화력을 중심으로 고위험군을 분류하고 초기치료 약제를 선택하는 부분은 유지하고 있으며, 정확한 약물전달을 위해서 적절한 흡입제형을 선택해 관리하는 부분이 강조됐다.
약물치료는 기관지확장제가 주된 치료약제이며, 특히 LABA/LAMA 복합 기관지확장제 요법이 B군과 E군의 1차 선택약제이고, E군 중 일부 특정 환자군에게 ICS를 포함한 3제 복합 단일흡입제 치료를 권고했다.
Q. 어떤 특성의 환자에게 3제 흡입치료를 권고했나?
E군에 해당하는데, 2회 이상 중등증 악화가 있거나 입원으로 이어진 악화가 1회 이상인 환자에서 혈중 호산구 수치가 300cells/μℓ 이상일 경우에 ICS+LABA+LAMA의 3제 복합제를 고려하도록 했다.
IMPACT, TRIBUTE, TRILOGY 등 일련의 임상연구에서 급성악화를 줄이는데 2제 병용 대비 3제 흡입치료의 우월성이 일관되게 보고되면서 ICS의 효과를 볼 수 있는 특정군에 대해서는 3제 복합 단일흡입제를 권고한다.
Q. 3제 흡입형 복합제 치료시 주의해야 할 사항은?
ICS를 포함한 병용·복합제 요법은 폐렴과 같은 부작용 위험을 맹점으로 안고 있다. 특히 COPD 환자의 경우 그 자체만으로도 폐렴에 걸릴 위험이 일반인 대비 10배가량 높다. 여기에 ICS 치료그룹의 폐렴위험이 비치료군 대비 2배가량 높은 것으로 나타난다.
본래 폐렴위험이 높은 특성의 환자에서 약물치료에 의해 그 위험도가 가중된다는 것은 약제선택에 중요한 기준으로 작용할 수 있다.
때문에 중증 COPD 환자의 치료에서 ICS 포함 3제 흡입치료를 선택할 때는 폐렴위험과 같은 안전성 문제를 고려하지 않을 수 없다.
Q. ICS 3제 흡입치료의 폐렴위험에 대한 평가는?
ICS의 계열에 따라 위험도에 차이가 있을 수 있다. ICS 계열 중에서는 플루티카손 제제의 폐렴 위험도가 조금 더 높은 것으로 알려져 있다. 따라서 ICS의 종류를 달리해 써보는 것도 폐렴위험을 줄일 수 있는 방법 중 하나다.
일례로 ICS 중 베클로메타손을 사용한 3제 복합제(beclometasone dipropionate 100μm/formoterol fumarate 6μm/glycopyrronium bromide 12.5μm) 대상의 임상시험(TRILOGY, TRIBUTE, TRIVERSYTI, TRINITY 등)에서는 폐렴의 빈도가 2~4%에 그친다.
특히 해당 연구에서 ICS+LABA+LAMA 3제 요법의 폐렴위험은 LABA+LAMA 또는 ICS+LABA와 비교해 유의한 차이가 없었다. 때문에 상대적으로 폐렴위험을 높이지 않으면서 간편하고 안전하게 사용할 수 있는 효과적인 치료전략이라고 볼 수 있다.
Q. 3제 복합제 치료시 순응도 측면은 어떠한가?
순응도 또한 중요한 선택기준으로 자리한다. 3제 복합제 치료대상은 GOLD 가이드라인의 E군에 해당한다. 급성악화 경험이 있고 병이 상당히 진행된 중증이자 고령의 환자군이기 때문에 흡입력이 떨어지는 경우가 있을 수 있다.
이러한 특성의 환자들은 건조분말흡입제(DPI) 제형에 적응하지 못할 수도 있기 때문에, 정량분무식흡입제(pMDI) 제형으로 대체하는 것이 필요하다.
과거 3제 요법의 pMDI 제형이 없었던 상황에서는 DPI 제형의 3제 치료가 힘들었던 환자들에게 2제와 1제 각각의 제형을 병용하기도 했다.
하지만 이러한 방식의 치료는 순응도 감소를 동반할 수밖에 없다. 순응도가 떨어지면 COPD에 대한 흡입약제의 치료효과를 볼 수 없는 것이 큰 문제다.
때문에 이러한 환자들에게는 pMDI 제형의 단일 흡입기를 통한 3제 치료가 좋은 대안이 될 수 있다.
이러한 시점에서 pMDI 제형의 3제 단일 흡입기 치료제가 등장했다는 것은 임상의들에게 COPD 치료의 새로운 무기가 제공됐다는 점에서 의미가 있다.
Q. 3제 복합제의 순응도 개선사례는?
천식환자 대상의 TriMaximize 연구가 있다. 기존에 다양한 형태의 ICS+LABA 또는 ICS+LABA+LAMA 치료를 받던 환자들을 초미세입자 제형의 단일 흡입기 3제 요법으로 전환해 치료한 결과, 순응도는 물론 천식조절 정도까지 개선됐다.
특히 연구초기에 순응도가 좋지 않았던 그룹에서 전환치료 후 통계적으로 유의한 순응도 개선이 관찰된 것이 주목된다.
Q. 병태생리 상 소기도장애 유형의 빈도는?
최근 들어 소기도장애(SAD) 유형을 판별할 수 있는 측정 바로미터들이 다양하게 등장하면서 소기도장애를 치료하기 위한 패러다임 전환의 요구도 팽배하고 있다.
일반적으로 폐 볼륨의 90%가량은 소기도에 해당하고 나머지 10% 정도가 대기도 포션이다.
COPD를 봐도, GOLD 가이드라인의 E군에 해당하는 환자들은 90~99%에 달할 정도로 소기도 영역까지 침범돼 있다고 보면 된다.
증상이 덜한 A군의 경우도 49% 정도로 절반 가까이가 소기도장애 영역에 속한다. 천식의 경우도 소기도장애가 차지하는 비중이 높기는 마찬가지다.
치료타깃을 대기도에서 소기도장애 쪽으로 옮겨야 한다는 주장도 점차 설득력을 얻고 있다. 상대적으로 많은 부분을 차지하는 소기도장애를 해결하지 않고는 COPD나 천식의 치료효과를 끌어 올릴 수 없기 때문이다.
Q. 소기도장애 치료타깃 전략은?
소기도장애를 타깃으로 한 치료에서는 해당 병변까지 약물을 얼마나 잘 전달할 수 있느냐가 관건이다.
여기서 중요한 대목은 치료약물에 초미세입자(extrafine particle)의 포션이 어느 정도냐이다. 입자크기가 작으면 작을수록 소기도장애 영역까지 효과적으로 약물을 더 많이 전달할 수 있기 때문이다.
이러한 측면에서 본다면, 새롭게 등장한 pMDI 제형의 단일 흡입기 3제 복합제의 입자크기가 1.1μm로 초미세입자로 이뤄져 있기 때문에 소기도장애 치료의 중요한 선택이 될 수 있을 것으로 본다. DPI 제형이 pMDI와 비교해 입자가 큰 경향이 있다.
소기도까지 잘 들어가 효과를 내려면 2μm은 돼야 하는데, 트림보우 3제 복합제는 입자크기가 1μm 정도로 약물전달에 유리할 수 있다.