1차 치료제 타그리소·렉라자, 병용요법 경쟁은 향방은?

[메디칼업저버 신형주 기자] 비소세포폐암(NSCLC) 1차치료제로 진입한 아스트라제네카 타그리소(성분명 오시머티닙)와 유한양행·얀센 렉라자(레이저티닙) 간 병용요법 경쟁이 본격화될 전망이다.

타그리소와 렉라자는 지난 1월부터 유전자 검사에서 비소세포폐암 관련 유전자 EGFR 엑손19 결손 또는 엑손 21 치한변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 1차 치료제로 사용되고 있다.

타그리소는 2016년 국내 허가 이후 2차 치료제로 급여권에 진입한 이후 2019년부터 비소세포폐암 1차 치료 급여 진입을 시도했지만 5년 만인 2023년 급여적정성을 인정받았다.

반면, 렉라자는 2021년 비소세포폐암 2차 치료제로 식약처 허가 획득 이후 2023년 8월 1차 치료제 진입을 위한 암질환심의위원회 통과에 이어 같은 해 10월 약제급여평가위원회를 통과하면서 급여적정성을 인정 받았다.

1차 치료제 진입을 위한 타그리소와 렉라자의 경쟁은 결국 지난 1월 동시에 진입하는 것으로 막을 내렸다.

하지만, 타그리소와 렉라자의 단독요법에 따른 내성 극복과 미충족 수요를 해소할 수 있는 새로운 치료옵션 필요성이 제기되고 있다.

그 결과, 타그리소는 항암화학 병용요법을, 렉라자는 리브리반트(아미반타맙)와의 병용요법에 대한 임상적 근거를 축적하고, FDA 승인 및 국내 식약처 허가를 추진하고 있다.
 

타그리소와 렉라자의 병용요법은 아스트라제네카가 조금 앞서가는 것으로 보인다.

미국 식품약국(FDA)은 지난해 10월 아스트라제카 타그리소와 항암화학요법 병용요법에 대해 1차 치료제로서 우선심사 대상으로 지정했으며, 지난 2월 19일 최종 승인했다. 

우선심사 대상 지정 및 최종 허가는 FLARUA2 임상3상 결과를 기반으로 하고 있다.

타그리소-항암화학 병용요법은 기존 글로벌 1차 표준 치료인 타그리소 단독요법 대비 질병 진행 또는 사망 위험을38% 감소시켰다.

타그리소-항암화학 병용요법의 연구자 평가에 따른 무진행생존기간(PFS) 중앙값은 25.5개월로, 타그리소 단독요법 16.7개월 대비 8.8개월 개선됐다.

독립적 중앙 맹검 평가(BICR)에 따른 PFS 중앙값은 29.4개월로 타그리소 단독요법 19.9개월 대비 9.5개월 개선된 것으로 나타났다.

특히 뇌 전이가 있는 환자를 대상으로 한 사전 지정된 탐색적 분석결과에 따르면, 타그리소와 항암화학 병용요법은 타그리소 단독요법 대비 중추신경계(CNS) 질환 진행 또는 사망 위험을 42% 감소시켰다.

2년간의 추적 관찰 결과, 타그리소와 항암화학요법을 병용한 환자의 74%는 CNS 질환 진행 또는 사망을 경험하지 않는 반면, 타그리소 단독요법으로 치료받은 환자는 54%에 그쳤다.

전체생존기간(OS)은 두번째 중간 분석에서도 여전히 미숙했지만, 악화 경향은 관찰되지 않았다.

지난해 12월 미국국가종합암네트워크(NCCN)는 FLAURA2 데이터를 기반으로 EGFR 엑손19 결손 또는 엑손21(L858R) 치환 변이된 NSCLC 환자에서 타그리소-항암화학 병용요법을 가장 높은 권고 등급인 Category1으로 지정했다.

서울성모병원 홍숙희 교수(종양내과)는 "EGFR 변이 비소세포폐암에서 뇌전이가 빈번하게 발생하지만, 세포독성 항암제는 혈액뇌장벽(BBB) 투과율이 떨어져 뇌전이 치료 효과가 제한적이었다"며 "타그리소는 높은 BBB 투과율로 뇌전이에서 의미 있는 치료 효과를 확인했다"고 평가했다.

이어 "FLAUR2에서 타그리소와 항암화학 병용요법은 타그리소 단독요법 대비 중추신경계 질환 또는 사망 위험을 42% 감소시켰으며, 2년 간 추적관찰 결과 뇌전이 질환 진행 또는 사망률도 타그리소 단독요법군 54% 대비 병용요법군 74%에서 낮게 나타났다"고 설명했다.

홍 교수는 "타그리소와 항암화학 병용요법은 단독요법 대비 부작용 발현 빈도가 높았지만, FLAURA2 연구를 통해 확인된 PFS 등 긍정적인 효과를 고려할 때 1차 치료로 특정 환자군에 충분히 고려할 선택지"라며 "지난 2월 FDA 허가에 이어 조만간 국내에서도 허가돼 EGFR 변이 비소세포폐암에서 타그리소의 치료 접근성이 더욱 확대되길 바란다"고 덧붙였다.

제약업계에 따르면, 아스트라제네카는 지난 2월 식품의약품안전처에 타그리소와 항암화학요법 병용요법 1차 치료제 적응증 확대를 신청한 것으로 알려지고 있다.

제약업계 관계자는 "지난 2월 식약처에 비소세포폐암에 대한 타그리소와 항압화학요법 병용요법 1차 치료를 위한 적응증 확대를 신청한 것으로 안다"며 "빠르면 상반기 내 승인이 이뤄질 것으로 보인다"고 전했다.

AZ 관계자는 "FLAURA2 임상3상 근거로 미국 FDA 승인으로 인해 타그리소와 항암화학요법의 병용요법이 EGFR 변이 비소세포폐암 환자들에게 새로운 치료 옵션을 제공할 수 있을 것"이라며 "타그리소 단독요법 및 병용요법의 FDA 승인으로 뇌전이 환자나 L858R 변이 환자 등 예후가 좋지 못한 환자들에게 맞춤형 치료 옵션을 제공할 수 있도록 최선을 다할 것"이라고 전했다.

이어, "AZ는 미국 FDA 승인에 따라 국내 식약처에도 타그리소와 항암화학요법 벙용요법 적응증 확대를 신청했다"며 "국내 의료진 및 환자들에게 최선의 치료 접근성을 제공할 수 있도록 하겠다"고 덧붙였다.
 

반면, 유한양행과 얀센의 렉라자는 아직 리브리반트와의 병용요법에 대한 미국 FDA 승인을 받지 못한 상황으로, 국내 식약처 신청 역시 이뤄지지 않고 있는 것으로 알려지고 있다.

얀센은 지난 2월 얀센 자세 SNS를 통해 렉라자와 리브리반트 병용요법에 대한 FDA 신속심사  대상으로 선정됐다고 밝힌 바 있다.

얀센의 렉라자+리브리반트 병용요법 FDA 신속심사 선정은 2023년 유럽임상종양학회 연례학술대회(ESMO 2023)에서 공개된 MARIPOSA 연구 탑라인이 근거가 됐다.

MARIPOSA 결과에 따르면, 렉라자+리브리반트 병용요법은 다른 군에 비해 환자의 PFS를 통계적으로 유의미하게 개선해 1차 목표점을 충족했으며, OS 중간분석 역시 비교 군 대비 우세한 경향성을 보였다.

추적관찰 22개월(중앙값) 질병 진행 또는 사망 위험은 렉라자+리브리반트 병용요법군은 타그리소 단독요법군 대비 30% 유의하게 낮았다.

PFS는 렉라자+리브리반트 병용요법군 23.7개월인 반면, 타그리소 단독요법군은 16.6개월이었다. 객관적반응률(ORR)은 렉라자+리브리반트 병용요법군 86%, 타그리소 단독요법군 85%로 비슷했지만, 반응이 확인된 환자의 반응지속기간(DoR)은 렉라자+리브리반트군 25.8개월로 타그리소 단독군 16.8개월보다 길었다.

유한양행 및 얀센 관계자들은 렉라자+리브리반트 병용요법에 대한 미국 FDA 승인 확정되지 않은 상황에서 국내 식약처 신청은 아직 계획이 없다는 입장이다. FDA 승인 이후 국내 식약처 신청 여부를 검토하겠다는 것.

제약업계는 렉라자+리브리반트의 FDA 승인은 오는 8월 이후 결정될 것으로 전망하고 있다.다만, 얀센 측은 리브리반트의 급여권 진입을 위한 3번째 도전에 나서고 있다.

오는 17일 암질환심의위원회는 리브리반트에 대해 심의할 예정인 것으로 알려지고 있다.

얀센 측은 렉라자와 리브리반트 병용요법을 국내에서 사용되기 위해서는 리브리반트의 급여가 우선 이뤄져야 가능할 것으로 판단하고 있다.

얀센 관계자는 "얀센은 리브리반트의 국내 보험급여 적용을 위해 최선을 다하고 있다"며 "현재 렉라자와 리브리반트 병용요법에 대한 FDA 신속심사가 진행 중으로, FDA 승인 여부에 따라 이후 계획이 수립될 것으로 보인다"고 말했다.