최근 대한심혈관중재시술학회에서 '심근허혈 치료의 최신 지견'을 주제로 런천 세션이 개최됐다. 좌장은 울산의대 이철환 교수와 한림의대 한규록 교수가 맡았으며 성균관의대 한주용 교수와 계명의대 윤혁준 교수가 차례로 강연했다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약·정리했다.



 

심근세포에 직접 작용하는 Trimetazidine을 통한 협심증 치료

심근허혈과 Trimetazidine
심근허혈(myocardial ischemia)은 심외막(epicardial) 관상동맥의 협착(stenosis)이 가장 중요한 유발인자지만, 미세혈관과 내피세포의 장애, 혈소판, 혈액응고, 염증 및 혈관연축(vasospasm) 등도 관여한다.

현재 관상동맥질환(coronary artery disease, CAD) 또는 심근허혈의 치료는 대부분 혈관에 집중돼 있고, 혈역학적(hemodynamic) 치료로 경피적관상동맥중재술(percutaneous coronary intervention, PCI), 베타차단제, 칼슘채널차단제(calcium channel blocker, CCB), 지속형(long-acting) 질산염, nicorandil 및 ivabradine 등이 사용되고 있다. 그러나 심근세포 수준으로도 접근해야 하며 심근세포에 직접 작용하는 약제 중 현재 국내에서 사용 가능한 것으로 trimetazidine이 있다.

심장은 포도당과 지방산을 에너지원으로 사용할 수 있다. 포도당은 pyruvate로 대사된 후 미토콘드리아 내에서 tricarboxylic acid (TCA) cycle에 들어가고, 지방산은 베타산화(β-oxidation) 과정을 거친 후 TCA cycle에 들어가는데, 지방산보다 포도당의 adenosine triphosphate (ATP) 생성효율이 높다. 심근허혈이 발생하면 지방산을 이용한 대사 경로가 활성화되기 때문에 ATP 생성효율이 낮아진다.

Trimetazidine은 베타산화를 억제하고, pyruvate dehydrogenase (PDH)를 활성화시킴으로써 심근허혈을 개선한다. 또한 최근 발표된 연구에서 trimetazidine은 미토콘드리아 전자전달계 복합체Ⅰ의 기능을 개선시키고, 미토콘드리아 막의 전위를 안정화시켜 심근세포를 보호하는 것으로 나타났다. 

Trimetazidine의 항협심증 효과
협심증의 1차 약제로는 베타차단제, CCB (베타차단제를 사용할 수 없는 경우)가 있다. 한 가지 약제만으로는 부족한 경우 2차 약제를 추가해야 하는데, 현재까지는 지속형 질산염과 nicorandil이 가장 많이 사용되고 있다. 2013년 유럽심장학회(European Society of Cardiology, ESC) 가이드라인은 안정형 CAD의 2차 약제에 trimetazidine을 포함했다. 

Atenolol을 복용 중인 안정형 협심증 환자에서 trimetazidine을 추가한 결과, trimetazidine은 위약에 비해 총 운동지속시간(total exercise duration) 및 ST분절 1 mm 하강까지의 시간을 유의하게 증가시켰다(Int J Cardiol. 2013;168:1078-81).

또한 propranolol을 복용 중인 안정형 협심증 환자에서 trimetazidine 또는 isosorbide dinitrate를 추가한 결과, trimetazidine은 isosorbide dinitirate보다 우수한 항협심증 효과를 보였다(Clin Drug Invest. 1997;13:8-14). Diltiazem을 복용 중인 안정형 협심증 환자에서 trimetazidine을 추가한 연구에서도 trimetazidine은 위약에 비해 협심증 발작 및 nitroglycerin 사용 횟수를 유의하게 감소시켰다(Heart. 1997;78:353-7).

Trimetazidine의 항협심증 이상의 효과
Korea Acute Myocardial Infarction Registry (KAMIR) 연구에 등록된 급성 심근경색(acute myocardial infarction, AMI) 환자를 대상으로 trimetazidine을 투여한 결과, trimetazidine을 투여하지 않은 환자군에 비해 모든 원인에 의한 사망률 및 주요 심혈관 사건(major adverse cardiac event, MACE)이 유의하게 감소했다(Clin Res Cardiol. 2013;102:915-22)<그림 1>. 
 

PCI를 시행한 778명의 협심증 환자 대상의 메타분석에서는 trimetazidine이 PCI 시행 중 협심증 발작 및 허혈성 ST-T 변화를 유의하게 감소시켰고, PCI 시행 후 troponin Ic 수치와 좌심실 구혈률(left ventricular ejection fraction, LVEF)을 유의하게 개선시켰다(PloS one. 2015;10:e0137775). 또한 만성 신장질환(chronic kidney disease, CKD)을 동반한 당뇨병 환자에서 PCI 시행 시 대조군 대비 조영제 유발 신병증(contrast-induced nephropathy, CIN)을 57% 감소시키며 신장보호 효과를 보이기도 했다(Am J Cardiol. 2014;114:389-94).

심부전(heart failure) 환자에서 통상적 치료(conventional therapy)와 trimetazidine을 병용할 경우 통상적 치료 단독에 비해 최대 운동시간(maximal exercise time), 좌심실 수축기말 용적(end-systolic volume), LVEF, 뇌 나트륨이뇨 펩타이드(brain natriuretic peptide, BNP) 등의 개선 효과가 유의하게 더 컸다(J Am Coll Cardiol. 2006;48:992-8).

16개의 무작위 대조군 연구에 참여한 884명의 만성 심부전 환자에 대한 메타분석에서는, trimetazidine이 대조군에 비해 모든 원인에 의한 사망률을 감소시키는 경향을 보였고 심장 원인에 의한 입원율을 유의하게 감소시켰다(J Am Coll Cardiol. 2012;59:913-22). 669명의 심부전 환자를 대상으로 한 후향적 코호트 연구에서도 trimetazidine은 대조군에 비해 모든 원인에 의한 사망률을 유의하게 감소시켰고 심혈관 사망률을 감소시키는 경향을 보였다(Int J Cardiol. 2013;163:320-5). 

결론
Trimetazidine은 기존의 협심증 치료와 달리 심근세포 자체의 에너지 대사 과정에 작용한다. Trimetazidine은 항협심증 효과뿐만 아니라 심장을 보호하고 심부전 환자의 사망률을 감소시키는 등 긍정적인 연구 결과들이 제시되고 있기 때문에, 추후 임상에서 널리 사용될 것으로 기대된다. 


심박수 감소를 통한 Ivabradine의 협심증 및 심부전 치료 효과
 

심박수와 심근허혈
비ST분절상승(non ST-segment elevation) 급성 관상동맥증후군(acute coronary syndrome, ACS) 환자 135,164명의 입원 당시 심박수에 따른 모든 원인에 의한 사망률을 메타분석한 결과, 심박수가 분당 50~60회인 환자에서 위험도가 가장 낮았으며, 이보다 심박수가 낮거나 높을수록 위험도는 증가하는 것으로 나타났다(Eur Heart J. 2010;31:552-60).

관상동맥 협착에서 6개월 내 죽상반 파열(plaque disruption)로 진행된 환자를 분석한 결과에서는 평균 심박수가 분당 80회를 초과하는 경우 죽상반 파열의 위험도가 증가했고(Circulation. 2001;104:1477-82), CCB 또는 베타차단제를 통해 심근경색후(post-MI) 환자의 심박수를 분당 10회 감소시킬 때마다 심장사(cardiac death)의 상대 위험도(relative risk)가 30%씩 감소되는 것으로 나타났다(Eur Heart J. 2007;28:3012-9).

이처럼 심박수는 환자의 예후와 관련이 있고, 심박수가 증가하면 측부혈관순환(collateral circulation)이 감소해 심근허혈이 유발된다.

Ivabradine vs 베타차단제
46명의 만성 안정형 CAD 환자에게 6개월간 ivabradine 또는 위약을 투여한 결과, ivabradine 투여군에서 관상동맥 측부혈관순환이 유의하게 증가했다(Heart. 2014;100:160-6).

한편, 59명의 안정형 CAD 환자에게 1개월간 ivabradine 또는 bisoprolol을 투여해 두 약물을 비교했을 때, 양 군 간 심박수 감소 효과는 유사했다. 하지만 관상동맥 예비 혈류량(coronary flow reserve, CFR)은 ivabradine 투여군이 bisoprolol 투여군에 비해 유의하게 높았다(p<0.01, Adv Ther. 2015;32:757-67). 이처럼 ivabradine은 베타차단제가 갖는 효과 이외에 심근 수축력과 이완기능에 영향을 미치지 않고 관상동맥 혈류를 더욱 증가시킨다는 장점을 갖는다. 

안정형 협심증 환자에서 Ivabradine의 효과
베타차단제 복용에도 심박수가 분당 60회를 초과하는 2,403명의 만성 안정형 협심증 환자에게 4개월간 ivabradine을 추가한 결과, 협심증 발작 및 속효성(short-acting) 질산염 사용 횟수가 감소하는 효과를 보였다(Clin Cardiol. 2015;38:725-32). 

또한 bisoprolol 5 mg을 복용 중인 중등증 좌심실 기능부전을 동반한 안정형 협심증 환자 29명을 bisoprolol 5 mg+ivabradine 병용 투여군과 bisoprolol 10 mg 단독 투여군으로 나눠 2개월간 투여한 결과, bisoprolol 단독 투여군과 달리 bisoprolol+ivabradine 병용 투여군에서 유의한 운동 능력(exercise capacity)의 개선이 관찰됐다(Cardiovasc Drugs Ther. 2011;25:531-7).

심부전 환자에서 Ivabradine의 효과
Systolic Heart Failure Treatment with the If Inhibitor Ivabradine Trial (SHIFT)에는 뉴욕심장협회(New York Heart Association, NYHA) class Ⅱ~Ⅳ, LVEF 35% 이하, 심박수 분당 70회 이상 및 정상 동율동(sinus rhythm)에 해당하는 6,505명의 심부전 환자가 참여했다. 이들은 심부전 표준치료제인 안지오텐신 전환효소 억제제(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEi) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(angiotensin receptor blocker, ARB), 베타차단제, 무기질코르티코이드 수용체 길항제(mineralocorticoid receptor antagonist, MRA)를 복용 중이었으며, 기존의 치료에 ivabradine 또는 위약을 추가한 후 추적 관찰했다. 심박수가 분당 75회 이상인 4,150명의 환자에 대한 하위군 분석 결과, ivabradine은 심부전에 의한 사망률을 위약 대비 39% 감소시켰다(p=0.0006, Clin Res Cardiol. 2013;102:11-22)<그림 2>. 
 

2016년 ESC 가이드라인은 심박출 저하 심부전 치료 시 처음부터 ACEi와 베타차단제를 병용 투여하고, 증상이 완화되지 않으면서 LVEF가 35% 이하인 경우 MRA를 추가하도록 권고한다. MRA 추가 후에도 증상이 완화되지 않으면서 LVEF가 35% 이하, 심박수가 분당 70회 이상일 경우 ivabradine을 추가하도록 권고하고 있다.

결론
심박수 조절은 허혈성 심장질환(ischemic heart disease, IHD) 환자의 병태생리에 매우 중요하다. Ivabradine은 심근 수축력이나 이완기능에 영향을 미치지 않으면서 심박수를 감소시킬 수 있으며, 이완기를 연장시켜 관상동맥순환을 증가시키는 장점을 갖는다. 특히 좌심실 기능부전이 있고, 심박수가 높은 환자에서 기존의 표준치료에 ivadradine을 추가할 경우 효과적일 것으로 생각된다.


Discussion

권기환: Trimetazidine은 혈관을 확장시키고 혈류를 증가시키는 다른 협심증 치료제와 달리 유일하게 심근세포에 직접 작용하기 때문에 심장의 기능을 유지하는 데 매우 효과적이고, 다른 협심증 치료제와 병용할 경우 큰 도움이 될 것 같습니다.

김준홍: KAMIR 연구에서 statin과 trimetazidine의 MACE 감소 효과가 가장 큰 것으로 나타났습니다. Trimetazidine은 단순히 ATP 생성효율만을 증가시키는 것이 아니라 다양한 다면발현효과(pleiotropic effect)가 있을 것으로 생각됩니다. 

박경민: Trimetazidine이 CIN을 예방하는 효과를 보였는데, 혹시 신장세포에 작용하는 기전이 있는지 궁금합니다. 또한 ivabradine은 동방결절(sinoatrial node)을 억제하는데, 혹시 심방세동(atrial fibrillation, AF) 환자에서의 연구 결과가 있는지 궁금합니다. 

한주용: 신장세포에 작용하는 기전을 찾아보지는 않았지만, 모든 세포에 미토콘드리아가 있기 때문에 심근세포 외에도 작용할 수 있을 것으로 생각됩니다. 또한 trimetazidine의 심장보호 효과를 통한 혈역학적 개선이 이차적으로 급성 신손상(acute kidney injury, AKI)을 예방할 수 있을 것입니다. 

윤혁준: Ivabradine은 방실결절(atrioventricular node)에 작용하는 것이 아니기 때문에 AF 환자에서는 큰 의미가 없을 것 같습니다. 심박수가 매우 낮은 환자에서 AF와 ACS가 많이 발생하기 때문에, ivabradine을 사용할 경우 심박수를 적절하게 유지하는 것이 중요합니다.

최락경: 난치성(refractory) 협심증 환자에서 2차 약제를 어떻게 선택하시는지 궁금합니다. 

한주용: 저는 베타차단제에 이은 2차 약제로 trimetazidine을 가장 많이 사용하고 있습니다. Trimetazidine의 가장 큰 장점은 이상사례 발생이 드물다는 점입니다. 다만 신장기능장애 환자에서는 용량을 조절해야 하고, 투석 중인 환자에서는 사용할 수 없으니 주의해야 합니다. 

정현숙: Ivabradine은 LVEF가 35% 미만인 경우에만 적응증에 해당되기 때문에 실제 임상에서 사용할 수 있는 경우가 드물지만, 혈역학적 측면에서 여러 좋은 효과가 있고 실제로 활력 징후(vital sign)가 안정적이지 않아 베타차단제를 사용할 수 없을 때 ivabradine을 사용해서 도움이 된 적이 있었습니다.

이철환: Ivabradine이나 trimetazidine은 이상사례 발생이 드물어 좋은 협심증 치료제라고 생각합니다. 현재  ivabradine은 심부전에만 보험급여가 가능하므로 추후 급여 확대가 되면 더 편하게 사용할 수 있을 것으로 생각됩니다.

정리·메디칼라이터부