약물 요법
심인성 색전 환자의 약물요법
심인성 뇌색전(cardiogenic cerebral embolism)은 다양한 심장 장애에 의해 발생하며 허혈성 심질환의 원인 중 약 20%를 차지한다. 심인성 뇌졸중의 형태로는 비판막성 심방세동 2분의1, 판막성 심질환 4분의1, 좌심실 벽내 혈전 3분의1을 차지한다.
일반적으로 심장 질환 및 뇌색전이 있는 환자는 재발성 뇌졸중의 위험이 높아진다. 그러나 이에 대한 기전이 확실치 않아서 항혈소판제나 항응고제의 선택이 어려운 것이 사실이다. 심인성 색전의 고위험 source를 가진 허혈성 뇌졸중 환자는 재발 방지를 위해서는 일반적으로 항응고제를 투여한다.
1. 심방세동
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▲지속성이나 발작성 심방세동이 있는 뇌졸중, TIA 환자에서 와파린은 목표 INR (international normalized rate)이 2.5 (2~3의 범위)가 되도록 용량을 조절한다(Class I, Level A).
▲와파린을 투여할 수 없는 환자는 아스피린 325 ㎎/d를 투여한다(Class I, Level A).
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지속성 및 발작성 심방세동은 첫 번째 및 재발성 뇌졸중을 유발하는 강력한 인자이다. 연간 75,000건 이상의 뇌졸중이 심방세동 때문에 발생한다.
수 많은 임상연구에서는 비판막성 심방세동 환자의 혈전성 색전 예방을 위해 와파린이 탁월한 치료효과를 가진다는 것을 증명했다. 와파린의 효과는 모든 연구들에서 비교적 일정하게 나타났다. 절대적 위험이 와파린군 1.4%, 위약군 4.5%으로서 상대적 위험감소가 68%였다.
이러한 절대적 위험감소를 환산하면 매년 1,000명의 환자를 와파린으로 치료시 31명에서 허혈성 뇌졸중을 예방할 수 있다는 의미가 된다. 와파린 치료는 상대적으로 안전하고 출혈의 위험도 크지 않았다.
심방세동 환자에서 뇌졸중 예방을 위한 경구 항응고제의 최적 강도는 2~3이다. 대규모 사례연구 및 두 개의 무작위 대조연구에서 INR이 2 이하로 떨어지면 경구 항응고제의 효과가 감소하는 것이 증명된 바 있다. 그러나 많은 수의 심방세동 환자는 치료용량 미만의 항응고제를 투여하고 있기 때문에 뇌졸중 예방을 위한 적절한 치료가 이루어지지 않고 있다.
아스피린 효과를 증명하는 연구들을 보면, 아스피린의 효과는 와파린보다 낮다. 3개의 임상연구를 종합한 결과, 아스피린의 위약에 비한 상대적 위험의 감소가 21%로 평가되고 있다. 또한 아스피린에 알레르기가 있는 환자에서 이를 대체하는 항혈소판제에 대한 연구결과가 거의 없다.
현재 진행중인 ACTIVE(Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events) 연구에서는 심방세동 환자에서 clopidogrel 및 아스피린의 병용요법에 대한 효과를 평가하고 있다.
European Atrial Fibrillation Trial에서는 TIA나 뇌졸중이 있는 심방세동 환자의 재발방지를 위해 항응고제가 아스피린보다 우수한 효과가 있음을 증명하고 있다. 특별한 금기사항이 없는 환자는 항응고제를 투여하며, 이때 항혈소판제와 병용시의 이점에 대한 근거는 없다. 그러나 와파린은 치료농도의 범위가 낮아서 INR을 자주 측정해야 하고 용량을 변경해야 한다는 단점이 있다. 이러한 문제 때문에 와파린이 필요한 고위험군에서도 와파린 투여를 꺼리고 있으며, 와파린의 단점을 보완한 대체 치료제가 필요한 실정이다.
2. 급성 심근경색 및 좌심실 혈전
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▲좌심실 벽내 혈전성 심근경색에 의해 허혈성 뇌졸중이 발생한 환자는 INR이 2~3이 되도록 항응고제를 최소 3개월에서 1년까지 투여하는 것이 바람직하다(Class IIa, Level B).
▲허혈성 관동맥 질환자는 항응고제 치료기간 동안 아스피린 162 ㎎/d을 동시에 투여해야 한다(Class IIa, Level A).
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뇌졸중이나 전신적 혈전은 비복합성 심근경색 환자에서는 흔히 발생하지 않는 질환이다. 그러나 좌심실 혈전에 의해 발생하는 급성 심근경색에서는 12% 정도의 발생률을 보인다.
심근경색 이후, 혈전은 3분의1 이상에서 심초음파상으로는 1년간 나타나고, 4분의1에서는 2년간 혈전의 근거가 나타나고 있지만, 이러한 지속성 혈전은 이후 색전 사건을 거의 일으키지 않는다.
ST 분절 상승 심근경색 환자에서 항응고제와 아스피린의 병용투여는 ACC/AHA 가이드라인을 따른다.
3. 심근병
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▲확장성 심근병이 있는 허혈성 뇌졸중, TIA 환자는 INR이 2~3이 되도록 와파린 용량을 조절하며, 항혈소판 요법을 고려할 수 있다(Class IIb, Level C).
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좌심실 수축기능이 손상되면 좌심실내의 혈액이 상대적으로 정체된다. 이는 응고과정을 활성화시키며, 혈전 색전성 사건의 위험을 증가시킬 수 있다. 심근병의 원인은 관동맥 질환을 중심으로 한 허혈, 경색이나, 유전 및 선천적 질환에 의한 비허혈성으로 분류할 수 있다.
뇌졸중은 심부전의 중증도와는 관계가 없지만, 2개의 대규모 연구에서 박출률과 반비례하는 관계가 있음이 증명되었다. SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) 연구에서 박출률이 5% 저하할 때마다 뇌졸중은 18% 증가하였다. SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) 연구에서는 여성 환자에서 박출률 10% 강하에 대해 혈전색전성 질환은 58% 증가했다.
4. 판막성 심질환
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▲류마티스성 승모판 질환자는 목표 INR이 2.5가 되도록 와파린을 투여하거나 1일 81 ㎎의 아스피린을 투여할 수 있다(Class IIa, Level C).
▲승모판 탈출(mitral valve prolapse) 환자는 항혈소판 치료가 바람직하다(Class IIa, Level C).
▲심방세동이 없는 대동맥 판막질환 환자에서는 항혈소판 치료를 고려할 수 있다(Class IIa, Level C).
▲현대적 인공 심장판막이 있는 환자에서 목표 INR 3의 경구 항응고제를 권장한다(Class I, Level B).
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비심인성 색전 환자의 항혈전요법
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▲비심인성 색전 환자는 뇌졸중의 재발이나 심혈관 사건의 방지를 위해 항응고제보다는 항혈소판제를 권장한다(Class A, Level A).
▲초기 치료법으로 아스피린(50-325 ㎎/d), 아스피린 및 서방형 dipyridamole의 병용, clopidogrel이 모두 가능하다(Class IIa, Level A).
▲아스피린과 서방형 dipyridamole, clopidogrel의 병용투여는 아스피린 단독투여보다 안전하다. 아스피린 단독보다 아스피린 및 서방형 dipyridamole의 병용투여를 제안하고 있다(Class IIa, Level A).
▲Direct-comparison 연구에 근거하여, 아스피린 단독요법보다 clopidogrel을 고려할 수 있다. 항혈소판제는 환자의 위험인자 프로파일, 내성, 기타 임상적 특성 등 개인의 특성에 따라 선택해야 한다(Class IIb, Level B).
▲아스피린 및 clopidogrel의 병용은 출혈 위험을 증가시키므로 일상적으로 권장하지는 않는다(Class III, Level A).
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항혈소판제
항혈소판제는 뇌졸중, TIA 이후 허혈성 뇌졸중의 위험을 낮추며, 4가지 항소판제가 FDA로부터 이에 대한 승인을 받았다. 이전에 뇌졸중이나 TIA가 있었던 환자 18,270명을 대상으로 항혈소판제의 효과를 위약과 비교한 21개의 연구를 메타분석한 결과, 항혈소판제는 비치명적 뇌졸중의 위험을 28%, 치명적 뇌졸중을 16% 감소시켰다.
어떠한 항혈소판제를 선택할 것인가는 개인의 공존질환, 부작용 및 가격에 따라 결정해야 한다. 아스피린은 가격이 저렴하기 때문에 장기간 처방에 유리하다. 아스피린 단독요법에 비해, dipyridamole, clopidogrel과의 병용요법은 혈관성 사건에 대한 약물의 이점이 작을지라도 장기적인 안목에서 비용효율적일 수 있다.
아스피린 및 clopidogrel의 병용요법은 최근 급성 관동맥증후군이 발병했거나 스텐트 이후 환자에게 적당한 치료법이다. 아스피린, clopidogrel, 서방형 dipyridamole의 단독요법 및 아스피린 및 clopidogrel 병용요법의 효과를 직접적으로 비교하는 임상연구가 현재 진행중이다.
1. 아스피린
아스피린은 1일 용량 50~1,300 ㎎의 범위에서 모두 뇌졸중, TIA 이후 허혈성 뇌졸중의 예방에 효과적이다. 두 가지 용량에서(1,200 ㎎ vs 300 ㎎, 283 ㎎ vs 30 ㎎) 아스피린의 효과를 비교한 두 개의 무작위 대조연구에서, 저용량 및 고용량 아스피린은 혈관성 사건의 예방에 대해 유사한 효과가 있었다. 그러나 고용량 아스피린은 위장관 출혈에 대한 위험이 증가할 수 있다.
2. Ticlopidine
Ticlopidine은 뇌혈관 질환자를 대상으로 한 3개의 무작위 임상연구를 통해 효능을 평가했다. CATS (Canadian American Ticlopidine Study)에서는 허혈성 뇌졸중 환자 1,053명에서 ticlopidine군이 위약군에 비해 뇌졸중, 심근경색, 혈관성 사망이 23% 감소했다.
아스피린과의 비교임상을 실시한 TASS (Ticolpidine Aspirin Stroke Study), AAASPS (African American Aspirin Stroke Prevention Study)에서 ticlopidine은 아스피린에 비해 뇌졸중 위험이 감소하거나 유의한 차이가 없었다. Ticlopidine의 가장 빈번한 부작용은 설사, 위장관 증상, 발적이며, 아스피린과 유사한 빈도의 출혈성 합병증을 유발한다.
3. Clopidogrel
CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) 연구에서 clopidogrel과 아스피린의 비교임상을 실시했다. 1차 평가항목인 허혈성 뇌졸중, 심근경색, 혈관성 사망에서 clopidogrel은 아스피린에 비해 8.7%의 감소효과가 있었다. 그러나 이전에 뇌졸중이 있었던 환자의 결과를 분석한 결과, 이러한 이점은 거의 매우 작거나, 유의성이 없었다. 두 개의 post-hoc 분석결과, 당뇨병 환자와 허혈성 뇌졸중이나 심근경색이 있는 환자에서는 clopidogrel이 아스피린에 비해 상대적으로 이점이 있는 것으로 나타났다.
Clopidogrel의 안전성은 아스피린과 동등하며, ticlopidine에 비해서는 명백한 장점이 있다. 아스피린보다 위장관 부작용은 적고, 설사 및 발적은 더 흔한 편이다.
4. Dipyridamole 및 아스피린의 병용
아스피린과 dipyridamole의 병용요법이 몇 개의 소규모 연구에서 평가되었다. AICLA 연구에서는 허혈성 뇌졸중, TIA가 있었던 환자 604명에서 아스피린 및 dipyridamole (225 ㎎/d)의 병용요법은 아스피린(1,000 ㎎/d) 단독에 비해 이점은 없는 것으로 나타났다.
ESPS-2 (European Stroke Prevention Study 2)에서는 이전에 뇌졸중이나 TIA가 있었던 환자 6,602명을 대상으로 아스피린, dipyridamole 단독이나 병용의 효과를 비교했다. 뇌졸중 위험의 감소는 아스피린 단독 18%, dipyridamole 단독 16%에 비해 두 약물의 병용의 경우 37% 감소했다.
Dipyridamole의 대표적 부작용은 두통이며, 출혈은 위험은 적다.
5. Clopidogrel 및 아스피린의 병용
MATCH(Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with TIA or Stroke) 연구에서 뇌졸중, TIA 및 기타 위험인자가 있는 환자 7,599명을 대상으로 clopidogrel 단독요법이나 아스피린과의 병용요법의 효과를 비교했다. 1차 평가항목인 허혈성 뇌졸중, 심근경색, 혈관성 사망, 허혈성 사건에 의한 재입원에서 clopidogrel 단독요법에 비한 clopidogrel 및 아스피린 병용요법의 이점은 없었다.
급성 관동맥증후군 환자에서 clopidogrel 및 아스피린의 병용요법을 12개월까지 권장하고 있지만, MATCH 연구에 의하면 허혈성 뇌졸중, TIA 생존자에서 이러한 병용투여의 이점은 적어 보인다.
경구용 항응고제
대규모 임상을 통해 비심인성 뇌졸중 환자에서 재발방지를 위한 항응고제의 효과를 평가했다. WARSS (Warfarin Aspirin Recurrent Stroke Study)에서는 비심인성 색전 뇌졸중 환자 2,206명에서 재발성 뇌졸중 방지를 위한 와파린과 아스피린의 효과를 비교했다.
연구는 이중맹검, 무작위, 다기관으로 진행되었다. 재발성 뇌졸중이나 사망에서 와파린군 17.8%, 아스피린군 16%로서 두 군간 유의성 있는 차이가 없었다.
WASID (Warfarin Aspirin Symptomatic Intracranial Disease) 연구에서는 50% 이상 두개내 협착이 진행된 환자에서 아스피린과 와파린의 효과를 비교하였는데, 와파린군에서 출혈 위험이 증가였고 아스피린에 비한 이점도 없었기 때문에 연구를 조기에 중단했다.
특별한 상태의 환자에서 권장사항
본 가이드라인에서는 임신여성, 폐경기 여성, 소수민족에 대한 사항을 포함하고 있으며, 폐경기 호르몬 대체요법의 실시에 대해서는 강하게 부정하고 있다.
기타 특별한 상황에 처한 환자로서 대동맥 박리, 난원공개존증, 고호모시스테인혈증, 과응고상태, 겸상적혈구 질환, 대뇌 정맥동 혈전증 환자에서 재발요법에 대해 다루고 있다.
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대동맥 박리(arterial dissection)
▲대동맥 박리 환자는 와파린을 3~6개월간 투여하거나 항혈소판제를 투여할 수 있다(Class IIa, Level B).
난원공개존증(patent foramen ovale)
▲난원공개존증 환자에서 재발성 사건의 억제를 위해 항혈소판제가 바람직하다(Class IIa, Level B).
고호모시스테인혈증(Hyperhomocysteinemia)
▲복합비타민제를 투여하여 호모시스테인을 낮추어야 한다. 그러나 호모시스테인 저하가 뇌졸중의 재발을 감소시킨다는 근거는 없다(Class I, Level A).
과응고 상태
▲재발성 혈전 사건이 있는 혈전성향증(thrombophilias) 환자에서 항응고제의 장기간 투여를 고려할 수 있다(Class IIb, Level B).
겸상적혈구 질환
▲앞에 열거한 방법으로 위험인자를 조절하며, 항혈전제를 투여할 수 있다(Class IIa, Level B).
대뇌 정맥동 혈전증
▲출혈성 경색이 있는 환자에서도 미분획 헤파린(UFH), 저용량 헤파린(LMWH)를 투여하는 것이 바람직하다(Class IIa, Level B).
임신
▲위험도가 낮은 환자는 임신 첫 3개월간 UFH나 LMWH를 투여하고 이후에는 저용량 아스피린을 투여할 수 있다(Class IIb, Level C).
폐경기 호르몬대체요법
▲호르몬 대체요법은 권장하지 않는다(Class III, Level A).
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표 1. 치료의 유용성 및 근거수준에 대한 정의
Class I: 치료나 시술의 유용성 및 효과에 대해 근거나 일반적 동의가 있음
Class II: 치료나 시술의 유용성 및 효과에 대해 논란이나 이견이 있음
Class IIa: 시술이나 치료가 유용하다고 보는 견해가 우세함
Class IIb: 유용성 및 효과에 대한 근거, 견해가 확립되지 않음
Class III: 치료나 시술의 유용성 및 효과를 부정하는 근거나 일반적 동의가 있음
Level of Evidence A: 여러 개의 대규모 무작위 임상연구를 바탕으로 얻어진 결과
Level of Evidence B: 하나의 무작위 연구나 비무작위 연구에서 얻어진 결과
Level of Evidence C: 전문가의 의견이나 사례 연구
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