콜레스테롤 배출능력(cholesterol efflux capacity)을 높이는 전략의 안전성이 확인됐다. 미국심장협회 연례학술대회(AHA 2016) 최신연구(Late-breaking clinical trials) 세션에서 발표된 AEGIS-Ⅰ 연구에서는 혈장 유래 인체 apoA-Ⅰ의 불용해성 제제인 CSL112의 안전성을 평가했다.

연구 주요저자인 듀크의대 C. Michael Gibson 교수는 "CSL112는 동물실험 및 임상시험에서 HDL 매개 콜레스테롤 공급을 증가시키고 죽상동맥경화성 병변의 감소를 보인 바 있다"며 CLS112의 콜레스테롤 배출능력 증가혜택을 강조했다.

Gibson 교수는 "초기 apoA-Ⅰ 제제는 용량에 따라 간세포 효소인 아미노기전이효소가 증가된 것으로 보고됐고 다른 자당류 수치가 높은 투여제제에서는 급성 신장손상 위험도가 보고된 바 있다"며 "정상신장기능 또는 경증 신장기능장애를 보이는 심근경색증 병력 환자에서의 안전성은 명확하지 않다. 이에 CSL112가 간 또는 신장기능에 영향을 받지 않고 안전하게 투여할 수 있는지를 평가했다"고 배경을 설명했다.

AEGIS-Ⅰ 연구는 무작위 다기관 위약군 대조 용량 조절 2상b임상이다. 대상 환자들은 최근에 심근경색증을 경험했고 약물동역학/약물역동학을 평가받았다. 심근경색증 발생 7일 이내에 등록됐고 신장기능에 따라 분류됐다(정상 신기능 환자 578명 / 경증 신장장애 환자 680명). 모든 환자군의 평균 연령은 57~59세, 남성은 80% 전후, 흡연율은 70% 전후, 당뇨병 동반 환자에서는 20~25%였다. 대상 환자들은 18세 이상이었고 7일내 제1형 심근경색증이 발생한 이들이었다. 만성신장질환, 수축기혈압 100mmHg 미만, 만성 심부전 class 3, 4인 이들은 배제됐다.

환자들은 무작위로 CSL112 2g군, 6g군 위약군으로 분류됐고 1주 1회 전략으로 4주간 치료받았다. 총 1258명이 무작위에 포함됐고, 종료점은 모든 주요심혈관유해사건(MACE) 였다. 공동 안전성 종료점은 단독성 또는 신장독성 발생이었다. 추가적으로 최초 MACE의 발생이었다.

결과적으로 ApoA-Ⅰ 80mg/kg의 투여는 인체 대퇴부 플라크 지질 및 대식세포의 크기를 50% 이상 감소시킨 것으로 보고됐고 콜레스테롤 배출은 심혈관 위험에 대한 독립적인 예측인자로 나타났다.

비보정분석에서 HDL 콜레스테롤은 위험도를 36%, 기존 위험인자를 보정했을 때는 20% 감소시켰다. 콜레스테롤 배출능력은 각각 56%, 70% 위험도를 낮췄다. 하지만 기존 위험인자와 HDL 파티클을 보정했을 때 HDL 콜레스테롤은 심혈관질환 위험 감소에 영향을 미치지 않았지만, 콜레스테롤 배출능력은 67% 위험을 감소시킨 것으로 나타났다.

Gibson 교수는 "CSL112는 빠르게 콜레스테롤 배출능력을 높였고 잠재적으로 급성관상동맥증후군 후 심혈관사건 감소효과를 기대할 수 있을 것"이라고 평했다.

간 및 신장 관련 안전성은 CSL112 6g군에서 조금 위험한 경향을 보였지만, 위약군 대비 비열등성 범위에 포함됐다. 중증 유해사건 발생률은 CSL112 2g군에서 15.9%, 6g군에서 12.7%, 위약군에서 13.1%로 나타났다.

MACE 최초 발생까지의 시간은 1년 시점에서 CLS112 6g군 8.3%, CLS112 2g군은 7.1%, 위약군에서는 6.7%이었다. 위약 대비 CLS112 2g군은 위험이 18% 높아졌고, CLS112 6g군에서는 위험도의 변화가 없었다. 단 112일 시점에서는 위약 대비 CLS112 2g군에서는 위험이 12% 높았고, CLS112 6g군에서는 역으로 19% 감소했다.

한편 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 뇌졸중만 평가했을 때는 1년 시점에서 위약 대비 CLS112 2g군의 위험도는 7% 낮았고 CLS112 6g군의 위험은 15% 높았다. 단 112일 시점에서는 각각 40%, 34% 위험도가 감소했다.

Gibson 교수는 "이번 연구결과는 CSL112의 안전성을 확인했다는 점에서 의미가 있다"며 "3상임상을 통해 추가적인 평가를 진행할 필요가 있다"고 정리했다.