고혈압이 심뇌혈관질환의 주요 위험인자이자 관리 가능한 타깃으로 재차 강조되면서 효과적인 혈압관리의 중요성 또한 함께 부각되고 있다. 올해 세계고혈압학회 학술대회(ISH 2016)에서는 안지오텐신수용체차단제(ARB)와 칼슘길항제(CCB) 병용전략이 ‘효과적인 혈압관리 및 심혈관질환 예방을 위한 최적의 전략’이라는 점을 전면에 내세우며 관심을 모았다.
ARB 그리고 CCB
ISH 2016에서 ARB + CCB 병용전략 주제로 강의를 진행한 연세의대 홍그루 교수(세브란스병원 심장내과·사진)는 “효과적인 혈압 관리를 위해서는 병용요법이 필요하고, 국내외 가이드라인에서도 적극적인 병용요법의 사용을 권고하고 있다”며 “ARB + CCB 전략의 경우 유럽심장학회(ESC)·고혈압학회(ESH) 2007년 가이드라인의 내용을 보면 심혈관질환 관리에 효과적인 것으로 나타나고 있다”고 설명했다.
2013년 ESC·ESH 가이드라인에서도 티아지드계 이뇨제, ARB, CCB, 안지오텐신전환효소(ACE)억제제를 주요 약물로 꼽으며 이뇨제 + ARB 또는 ACEI, ARB + CCB, ACE억제제 + CCB, 이뇨제 + CCB 등의 병용전략을 권고하고 있다. 대한고혈압학회 진료지침에서도 이와 유사하게 이뇨제 + ARB 또는 ACE억제제, ARB 또는 ACE억제제 + CCB, 이뇨제 + CCB의 전략을 제시했다.
다수의 치료전략이 선택가능한 가운데 ARB + CCB 전략이 각광을 받는 배경은 ARB와 CCB의 임상적 효능과 무관치 않다. 홍 교수는 ESC·ESH 2007년 가이드라인을 인용하며 “ARB는 심근경색증 병력, 좌심실비대증, 심방세동, 심부전, 대사증후군, 당뇨병성 신장병증, 단백뇨 및 미세알부민뇨, ACEI 유발성 기침이 있을 때 우선 고려할 수 있다고 정리했다. CCB는 단독 수축기 고혈압(노인환자), 임신, 경동맥 및 관상동맥 죽상동맥경화증이 있을 때 투여할 수 있다”고 강조했다.
ARB와 CCB의 효과를 고려하면 다양한 심혈관질환 합병증을 예방할 수 있는 상호보완적인 조합이라는 것이다.
칸데살탄 그리고 암로디핀
홍 교수가 꼽은 ARB + CCB 전략은 칸데살탄 + 암로디핀이었다. 칸데살탄은 다수의 근거를 통해 심뇌혈관질환 예방효과를 입증받은 약물이다. CHARM 연구에서는 심혈관사망과 울혈성 심부전 입원율을 위약 대비 23% 감소시킨 것으로 나타났다. SCOPE 연구에서는 전체 뇌졸중 발생을 23.6% 예방효과를, ACCESS 연구에서는 뇌졸중 환자에서의 누적 심혈관사건 발생률을 52.5% 감소시킨 것으로 보고됐다. 또 칸데살탄은 스타틴과의 병용요법을 통해 심혈관 사망 및 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중 위험을 29% 낮췄다.
암로디핀 역시 CRUCIAL 연구에서 스타틴과 병용했을 때 10년 심혈관질환 위험도를 16주 시점 25.78%, 52주 시점 27.09% 낮춰 심혈관질환 예방에 대한 근거를 갖춘 것으로 평가되고 있다.
순응도를 위한 복합제
칸데살탄과 암로디핀이 심혈관 혜택에 대한 근거를 갖춘 상황에서 복합제 형식을 꾀하는 부분에 대해 홍 교수는 순응도 문제를 언급했다. 약물 순응도는 혈압조절률과 밀접한 연관성을 보이기 때문. 140/90mmHg 미만(당뇨병 환자 130/85mmHg 미만)을 타깃으로 조절률을 평가한 연구에서는 순응도가 50% 미만인 경우 33%, 중등도에서는 50~79%, 높은 경우 80% 이상으로 나타났다(J Manag Care Pharm 2006;12:239-245). 이는 국내 연구(Hypertension 2016;67:506-512)에서도 일관되게 나타났다. 순응도에 따라 모든 원인으로 인한 사망, 급성 심근경색증, 허혈성 심질환, 두개내출혈, 뇌내허혈, 뇌졸중 모두에서 예후가 차이를 보였다.
3상임상 근거
칸데살탄 / 암로디핀 복합제(제품명 칸타벨, 종근당)는 3상임상을 기반으로 효과 및 안전성에 대한 근거도 마련했다. 무작위 이중맹검 다기관 임상에서는 칸데살탄 단독요법으로 혈압이 관리되지 않는 환자들을 대상으로 칸데살탄 / 암로디핀과 칸데살탄 단독요법 간 효과 및 안전성을 비교했다.
1차 종료점은 8주 시점의 베이스라인 대비 최저 앉은 이완기혈압 수치, 2차 종료점은 4주 시점의 베이스라인 대비 앉은 최저 이완기혈압 수치, 혈압조절률, 치료반응률 등이었다.
최초 4주간 칸데살탄 16mg을 투여해 앉은 이완기혈압이 90mmHg 이상인 이들을 칸데살탄 16mg + 암로디핀 5mg(병용1, 45명), 칸데살탄 16mg + 암로디핀 10mg(병용2, 45명), 칸데살탄 16mg(단독1, 45명)으로 무작위 분류하고 8주간 치료했다.
8주 시점의 최저 이완기혈압은 베이스라인 대비 병용1군에서 -10.82mmHg, 병용2군에서 -13.52mmHg, 단독1군에서 -4.47mmHg 였다. 프로토콜 기반 분석(per-protocol analysis)에서도 각각 -10.82mmHg, -13.37mmHg, -4.95mmHg로 일관된 경향을 보였다.
수축기혈압 변화를 평가했을 때도 전체 분석에서는 병용1군 -14.71mmHg, 병용2군 -18.25mmHg, 단독1군 -8.16mmHg였고 프로토콜 기반 분석결과 각각 -14.71mmHg, -18.47mmHg, -9.5mmHg로 나타났다.
혈압조절률은 병용2군이 68.18%로 가장 높았고, 이후 병용1군 55.56%, 단독1군에서 20%였다. 약물반응률도 각각 45.45%, 33.33%, 17.78%로 나타났다.
안전성 분석에서 전체 유해사건 발생률도 단독1군 15.56%, 병용2군 13.64%, 병용1군 2.22%로 나타났지만, 중증사례는 없었다.
한편 칸데살탄 / 암로디핀 복합제는 아모잘탄, 세비카, 트윈스타, 엑스포지 등 다른 ARB + CCB와 비교했을 때에 비해 약물 크기도 작은 편이고 가격도 낮은 편이어서 효과와 함께 높은 순응도를 기대할 수 있을 것으로 보인다.