항응고요법의 최신 지견
항응고요법의 최신 지견
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2016.10.21 10:16
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좌장 이수주
을지의대 교수
을지대병원 신경과

최근 ‘항응고요법의 최신 지견’을 주제로 좌담회가 진행됐다.
을지의대 이수주 교수가 좌장을 맡은 가운데
충남의대 정혜선 교수와 을지의대 김재국 교수가 차례로 강연한 후 토론이 이어졌다.
본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약 정리했다.

 

 



 

아시아 환자에서 Rivaroxaban의 효과
 

정혜선
충남의대 교수
충남대병원뇌졸중클리닉

아시아인 환자의 특성
아시아인은 다른 인종에 비해 뇌의 소혈관질환의 유병률이 높아 출혈성 뇌졸중이 빈번하게  발생하고 이로 인한 사망률도 높다. 게다가 warfarin 대사와 작용에 관여하는 유전자의 다형성(genetic polymorphism)으로 인해 특히 아시아인에서 INR 조절이 힘들어 뇌출혈의 위험이 높다고 알려져 있다. 또한 국내에서는 퇴원 후 한방 치료 등을 병행하는 환자의 비율이 약 40%에 달해 항응고 치료의 목표치료범위(therapeutic time range, TTR)를 맞추는 것이 어려운 실정이다.

ROCKET-AF 연구의 동아시아 환자 하위분석
ROCKET-AF 연구는 14,000 여명의 환자를 대상으로 한 대규모 연구로, 약 7,000명의 환자가 rivaroxaban군으로 배정됐다. Rivaroxaban 투여군에서는 20 mg 1일 1회 사용하였으며, warfarin 투여군에서는 INR 목표치를 2.0~3.0으로 했다. 효과에 대한 일차 종료점은 뇌졸중 및 전신색전증의 발생률로, 안전성에 대한 일차 종료점은 출혈 사건으로 정의했다. 효능에 대한 일차 종료점 결과에서는 rivaroxaban이 warfarin 대비 비열등성을 입증했으며, 안전성에 대한 일차 종료점 결과에서도 양 군 간 유의한 차이를 나타내지 않았다.

Rivaroxaban을 포함한 NOAC의 적정 용량이 체질량지수(body mass index, BMI) 및 지역적 특성에 따라 백인과 아시아인에서 다르게 나타나는지, 또한 ROCKET-AF 연구 결과를 아시아인에 적용이 가능할지 평가하기 위해 ROCKET-AF 연구에 포함된 45개국 중 중국, 대만, 홍콩, 일본, 한국을 포함한 동아시아 환자 1,158명에서 하위 분석을 시행했다.
약 460명의 환자를 각각 rivaroxaban군과 warfarin군으로 나눠 비교한 결과, 전체적인 ROCKET-AF 결과와 차이를 보이지 않았다.
환자의 기저 특성을 살펴보았을 때 비아시아 환자에 비해 동아시아 환자의 평균 연령 및 체중이 낮았다. 또한 심근경색의 과거력이 있는 환자는 비아시아 환자에서 더 많았다. 또한 CHADS2 점수가 동아시아 환자에서 좀 더 낮아 비교적 경증 환자가 많았다. 동아시아 환자 집단 내 rivaroxaban군과 warfarin군의 특성에 유의한 차이는 없었다.

효능에 대한 일차 종료점 결과, ROCKET-AF 연구 결과와 마찬가지로 뇌졸중 및 전신색전증 발생률이 rivaroxaban군에 비해 warfarin군에서 더 높은 경향을 보여 warfarin 대비 비열등성을 입증했다(2.6% vs. 3.4%; HR, 0.78, 95% CI, 0.44-1.39, p=0.016)<그림 1>.

 

전체 뇌졸중 발생률에는 rivaroxaban군과 warfarin군 사이에 큰 차이는 없었으나 출혈성 뇌졸중의 경우 rivaroxaban군에서 warfarin군 대비 발생률이 낮았다. 비아시아 환자에서는 TTR 도달률이 55.7%로 나타났으나 동아시아 환자에서는 47.0%에 불과해 target range를 맞추는 것에 어려움을 시사했다. 안전성 결과에서는 동아시아 환자에서 전체 환자에 비해 출혈 비율이 조금 높았으나, rivaroxaban군과 warfarin군 간에는 유의한 차이를 보이지 않았다. 전체적으로 주요 출혈률이 rivaroxaban군에서 조금 낮은 경향을 보였으며, 치명적 장기 출혈 및 ICH가 warfarin 대비 유의하게 낮았다.

J-ROCKET AF 연구
J-ROCKET AF 연구는 일본 환자에서 rivaroxaban과 warfarin의 안전성을 비교하기 위한 연구로, 일본에서만 진행된 단일 국가 연구이다.
약 1,200명의 환자를 대상으로 20 mg가 아닌 15 mg의 rivaroxaban이 1일 1회 사용됐는데, 그 이유는 1상 연구에서 백인 환자에 비해 일본인 환자가 30% 높은 exposure을 보였고, 2상 연구에서도 20 mg와 15 mg 간 안전성에 차이를 보이지 않았으며, 일본 가이드라인에서도 70세 이상의 고령 환자에서 낮은 항응고 목표치를 권장하고 있기 때문이다. CrCl이 30~49 mL/min인 환자의 경우 10 mg을 처방했으며, INR 목표치는 70세 미만 환자의 경우 2.0~3.0, 70세 이상 환자의 경우 1.6~2.6으로 설정했다. Rivaroxaban군과 warfarin군의 기저 환자 특성에는 차이가 없었고, TTR은 전체 인구의 약 95% 유지됐다. INR을 2.0~3.0으로 설정했으나 TTR을 만족하는 환자가 51%에 불과해 INR을 1.6~2.6으로 교정했으며, 이후 72%의 환자들이 TTR에 만족하는 결과를 보였다.

연구 결과, rivaroxaban군과 warfarin군은 주요 출혈로 정의한 안전성 결과에서 유의한 차이를 보이지 않았으며, 그 외 치명적 출혈에 있어서도 통계적으로 유의한 차이는 보이지 않았다. 유효성에 대한 결과에서는 뇌졸중 및 전신색전증 발생률이 warfarin군에서 2.61%, rivaroxaban군에서 1.26%로 나타났으며(p=0.05), 허혈성 뇌졸중 발생률에 있어서도 rivaroxaban이 warfarin에 상대적으로 우위성을 드러냈다. 이러한 연구 결과는 전체 ROCKET-AF연구에서 보여준 rivaroxaban의 효능 및 안전성이 일본인 환자에게 15 mg으로 투여했을 때에도 적용 가능하다는 것을 입증했다.  


ROCKET-AF 연구에서 XANTUS 연구까지

김재국
을지의대 교수
을지대병원 신경과

ROCKET-AF 연구
신규 경구용 항응고제(novel oral anti-coagulant, NOAC)가 warfarin에 비해 장점을 가지고 있다는 사실은 여러 연구를 통해 입증됐다.

ROCKET-AF 연구에서는 rivaroxaban이 warfarin에 비해 효과 측면에서 비열등함을 입증했는데(p<0.001 for non inferiority, N Engl J Med. 2011;365:883-91), CHADS2 점수가 3점 이상인 환자가 RE-LY 연구나 ARISTOTLE 연구에서는 약 1/3 정도를 차지하는 것에 반해 ROCKET-AF 연구에서는 약 87%를 차지할 정도로 다른 연구들에 비해 뇌졸중 고위험군 환자들이 포함되어 있다는 사실이 연구 해석 시 고려되어야 한다.

그래서 고령 환자에서도 warfarin 대비 효과 및 안전성이 떨어지지 않으며, 뇌졸중의 누적 발생률 및 출혈 위험도가 중등도의 신질환을 동반한 환자에서도 크게 차이가 나지 않는 것으로 나타났다(N Engl J Med. 2011;365:883-91, Eur Heart J. 2011;32:2387-94).

XANTUS 연구
임상 3상 연구의 경우 프로토콜 자체가 매우 엄격하며 환자 관리도 잘 되어 있어, 변수가 생길 수 있는 실제 임상현장의 환경과는 차이가 있다. 이에 3상 연구 결과를 실제 현장에서 적용할 수 있는지 알아보기 위해 XANTUS 연구가 진행되었다. XANTUS 연구에서는 6,784명의 환자를 rivaroxaban 20 mg군, 15 mg군, 그 외 용량군으로 나누어 1년간 추적관찰했으며, 주요 출혈, 전체 사망률, 기타 이상반응의 발생 등을 일차 종료점으로 정의했다. ROCKET-AF 연구와 비교해 볼 때 XANTUS 연구 참여 환자는 이전 뇌졸중을 경험한 환자의 비율이 낮았으며, 평균 CHADS2 점수가 2점으로 ROCKET-AF 연구의 3.5점보다 낮았다. 출혈 위험의 경우 ROCKET-AF 연구에서는 rivaroxaban과 warfarin 간 유의한 차이가 없다고 결론지었으나(3.6 vs. 3.4 %/year), XANTUS 연구에서는 2.1%/year로 상대적으로 낮은 경향을 보였다<그림 2>.

 

또한 위장관 출혈이 ROCKET-AF 연구에서 rivaroxaban군과 warfarin군에서 각각 2.0, 1.2%/year로 나타난 것에 비해 XANTUS 연구에서는 0.9%/year로 나타났으며, 뇌졸중 및 전신색전증의 발생률도 XANTUS 연구에서 낮은 결과를 보였다. 이 외에도 전체 사망률, 혈전색전증, 뇌졸중 등의 발생률은 기존 ROCKET-AF 연구 결과와 일치하는 양상을 나타냈다.
XANTUS 연구 결과, 환자의 96.1%에서 모든 원인의 사망, 주요 출혈, 뇌졸중 및 전신색전증을 경험하지 않고 잘 유지되었으며, CHADS2 및 CHA2DS2-VASc 점수가 높을수록 뇌졸중 및 전신색전증, 주요 출혈, 모든 원인의 사망이 증가하는 결과를 나타냈다.
Rivaroxaban 15 mg군에서 20 mg군 대비 주요 출혈 및 모든 원인의 사망, 혈전색전증 사건이 조금 더 높은 양상을 보였으나, 용량 조절의 경우 전문의가 환자의 신기능 등의 여러 상태를 고려하여 내린 처방이므로 무조건 높은 용량이 유리하다는 결론을 내릴 수는 없다. 1년의 추적관찰 기간 동안 약물 지속도는 80%에 달했으며, 그 중 75% 이상의 환자에서 치료에 매우 만족 또는 만족했다고 응답했다.

한편 XANTUS는 참여 환자의 수가 많고 전향적 연구라는 장점이 있으나, 단일군, 오픈라벨로 진행됐으며 선택적 바이어스의 가능성이 있어 연구 해석 시 주의가 필요하겠다.

PMSS 연구
미국의 시판 후 안전성조사(post-marketing safety surveillance, PMSS)는 실제 임상에서 rivaroxaban의 안전성 확인하기 위해 27,467명의 비판막성 심방세동(non-valvular atrial fibrillation) 환자를 대상으로 15개월 동안 추적 관찰한 후향적 연구이다. 주요 출혈이 발생한 환자와 발생하지 않은 환자로 나눠 비교했는데, 고령 및 신질환을 동반하는 경우 주요 출혈이 발생하는 것으로 나타났다. 또한 주요 출혈이 발생한 환자에서 심부전, 고혈압, 관상동맥질환을 동반하는 경우가 많았으며, CHADS2 및 CHA2DS2-VASc 점수도 높은 경향을 보였다. 주요 출혈 발생군에서 항혈소판제를 사용하는 비율이 더 높았으나 통계적 유의성은 없었으며, 병용 약물의 종류에 따른 영향은 명확하지 않았다.

주요 출혈이 나타난 환자의 출혈 위치를 분석한 결과 ICH는 많지 않았고 대부분 위장관 출혈을 나타냈으나, ICH를 나타냈을 경우 치명적인 결과를 나타낼 확률이 50%로, 잘 발생하진 않지만 발생하면 매우 큰 위험을 초래하는 결과를 나타냈다. 반면 위장관 출혈은 흔히 발생하나 상대적으로 치명적 위험을 초래하지는 않았다.
ROCKET-AF 연구와 PMSS 연구를 비교해 보면, CHADS2 점수가 각각 3.6점과 2.9점으로 PMSS 연구에서 더 낮았는데, 역시 주요 출혈도 PMSS 연구에서 더 낮게 나타났다.


Discussion
 

패널 <왼쪽부터>
곽현정 대전보훈병원 신경과 부장
신종욱 충남의대 교수·충남대병원 뇌졸중클리닉
오상근 논산백제병원 신경과 부원장
이기욱 건양의대 교수·건양대병원 신경과
이혜림 충북의대 교수·충북대병원 신경과
한호성 유성선병원 뇌졸중센터장

이수주: 연구 결과에서는 15 mg를 썼는데도 허혈성 뇌졸중이 rivaroxaban군에서 오히려 좋은 것으로 나왔습니다. 통상적으로는 적은 용량을 쓰면 효능에서는 비슷하게 나타나고 NOAC의 경우 출혈을 감소시키는 것으로 알려져 있기 때문에 출혈률에 많이 차이가 나는 것으로 생각할 수 있습니다. 연구에 포함된 환자의 수가 적기 때문에 확실하지는 않지만 일반적으로는 약효는 거의 비슷하게 나타나는 것 같습니다.
오상근: 신질환 환자에서 처방해달라고 요청이 오면 NOAC을 적은 용량이라도 처방해야 하는지 고민이 될 때가 많습니다.
이수주: 중증 신질환 환자의 경우 제외기준에 해당되기 때문에 NOAC 처방은 힘들다고 생각합니다.
곽현정: ROCKET-AF 연구는 중등도 및 중증 위험 환자를 다수 포함했다는 점에서 현실성이 더 높다고 보여집니다. QD 용법의 rivaroxaban의 편의성이 뇌졸중 고위험군 환자를 대상으로 선정하는 데 도움이 되었을 것 같습니다.
신종욱: 저 역시 rivaroxaban의 가장 큰 장점은 1일 1회 복용으로 전반적으로 환자들에서 좋은 순응도를 보이는 점이라고 생각합니다. 또한 삼키는 기능이 좋지 못해서 L-tube를 통해 투약해야 하는 환자에게 적합한 NOAC으로 사용될 수 있다는 점도 강점으로 보여집니다.
오상근: PMSS 연구에서 항혈소판제 사용 여부와 관계 없이 출혈 발생률이 낮은 것으로 나타났는데, 어떤 약제가 사용됐는지 궁금합니다.
김재국: 연구 자료에 항혈소판제 사용 여부에 대하여 자세하게 명시되어 있지는 않았습니다.
정혜선: 연구 결과를 보면, 오히려 적은 용량인 15 mg을 사용한 환자에서 출혈이 높은 것처럼 보이는데, 이에 대해서는 우리가 어떤 환자에게 15 mg을 사용하는지를 생각해 보면 될 것 같습니다. 아무래도 체중이 적게 나가고, 고령이고, 신기능이 떨어지거나, 출혈 위험이 높은 환자들에게 15 mg을 처방하게 되는데, 이 연구는 무작위 연구가 아니기 때문에 상대적으로 이런 환자들이 저용량군에 많이 배정이 되면서 출혈 위험이 높은 것처럼 보이지 않았을까 생각됩니다.
김재국: XANTUS 연구에서는 그렇게 나와있고, PMSS 연구에서는 다르게 나와 있었습니다. 말씀하신 대로 출혈 고위험군 환자에서 고용량을 처방하지 않기 때문에 오히려 적은 용량을 투여 받은 환자에서 출혈 발생률이 높은 것처럼 결과가 나왔을 수 있다고 사료됩니다.
이혜림: Rivaroxaban의 경우 cognition이 떨어지는 환자에서 사용하기도 하는데, 그런 부분도 rivaroxaban의 장점이 될 수 있을 것 같습니다.
한호성: 사실 저용량을 써야 하는 적응증을 제외하고, 스텐트 사용 시 항혈전제를 사용해야 하는 경우 저용량으로 처방하기에 용량 감량으로 인한 출혈이 발생에 대한 불안감이 있었는데 J-ROCKET 연구 결과를 보니 안심이 됩니다.
김재국: 원칙적으로는 스텐트 사용 시 warfarin을 사용합니다.
정혜선: 유럽 가이드라인에서도 항혈소판제의 병용이 필요하다면, 적은 용량의 NOAC을 사용하도록 권고하고 있습니다.


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