대한비만학회에서 개최한 ICOMES 2016에서는 당뇨병 및 대사증후군에 대한 세션이 소개되었다. 순천향의대 강성구 교수와 대한개원내과의사회 최성호 회장이 좌장을 맡은 가운데, 한림의대 홍은경 교수가 ‘제2형 당뇨병 환자에서 Ipragliflozin의 효용성’에 대한 강연을 발표했다. 이에 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약·정리했다.
 

제2형 당뇨병 환자에서 Ipragliflozin의 효용성
Recently updated study- safety and efficacy of ipragliflozin in elderly T2DM mellitus patients: STELLA-ELDER Study

SGLT2 억제제의 출시배경 및 기전
당뇨병 병인으로는 과거 인슐저항성과 이를 극복하지 못한 베타세포의 기능성 감소 및 글루카곤의 분비 반응 이상 등을 들 수 있다. 최근에는 이 주요 세가지 외 다양한 병인들을 치료에 응용하고 있으며, 마지막 치료제로 개발된 약제 계열이 SGLT2 억제제이다. SGLT2 억제제는 신장을 통해 혈당을 조절하는 새로운 기전의 약제로, 그 어원은 sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors이다. 주로 신장의 근위세뇨관 S1/2 segment에 존재하여 sodium 1분자와 glucose 2분자를 수송하며, sodium-glucose cotransporter 1 (SGLT1) inhibitors는 근위세뇨관 S3 segment에 위치하여 sodium 1분자 glucose 1분자를 함께 수송한다. 정상인의 경우 신장을 통해 배설된 전체 포도당의 90%가량은 SGLT2에 의해 재흡수 되며, 10%가량이 SGLT1에 의해 재흡수 된다. 따라서 정상인에서는 소변으로 포도당이 검출되지 않지만, 당뇨병 환자에서는 인슐린 저항성을 비롯한 다양한 당뇨병의 병인에 의해 신장으로 여과되는 포도당량이 많아지고 역치를 넘으면 소변으로 당이 배출된다. 또한, 당뇨병 환자에서는 신장을 통한 포도당 재흡수가 증가되므로 SGLT2 억제제는 다량의 포도당을 소변으로 배출되는 기전으로 1일 70 g가량의 포도당을 제거해준다. 따라서 하루 약 280 kcal를 소비할 수 있게 됨으로써 체중이 감량되는 효과가 있으며, 특히 지방량을 줄여준다. 추가적으로 요산 배설을 증가시키는 효과가 있으며, 나트륨뇨 배설 항진(natriuresis) 효과는 혈압과 혈장 부피를 줄이고 과여과를 감소시켜 심장 및 신장에 대한 보호 효과도 알려져 있다<그림 1>.

Phlorizin·SGLT2 억제제의 기원 물질
SGLT2 억제제의 기원물질인 1835년에 사과나무 껍질에서 추출한 phlorizin은 1886년도에 glycosuric effect가 밝혀졌음에도 약제로 개발되지는 못했는데 SGLT1/SGLT2에 대한 선택성이 없고 경구 섭취 시 분해 속도가 빠르며 대사산물이 독작용을 가지고 있어 약제로는 사용하지 못하다가, SGLT2 억제제의 발견과 선택적 억제제의 개발로 실제 제2형 당뇨병 환자들에게 사용할 수 있는 활성기전의 약제인 ipragliflozin 등이 출시되기 시작했다. SGLT2 억제제는 국내보다는 외국에서 사용량이 빠르게 늘고 있다.

당뇨병 치료의 최신 가이드라인
AACE 2016 가이드라인을 살펴보면, SGLT2 억제제를 포함한 저혈당이 발생하지 않는 약제들 또는 체중감량 효과가 있는 약제들이, 단독요법을 비롯하여 metformin과의 병용요법에서 상위에 위치하고 있다. 또한 기저 인슐린 요법에서 인슐린 강화요법으로 들어가기 전에 SGLT2 억제제 또는 DPP-4 억제제를 병용할 경우 환자의 편이성이 높아진다는 우수성들이 보고되고 있는 추세이다.

SGLT2 억제제 간 특성 비교
SGLT2 억제제가 아직 저평가 되는 이유로는 출시된 지 얼마 안되었고 고령 환자 및 GFR 기능이 좋지 않은 환자에서 효과가 입증되지 않았다는 점을 들 수 있다.

국내에 출시된 SGLT2 억제제는 empagliflozin, dapagliflozin, ipragliflozin 등이 있으며, 그 외에도 11개의 SGLT2 억제제 개발임상연구가 진행 중이다. DPP-4 억제제와 달리 SGLT2 억제제의 경우 약제 간 head-to-head 연구 결과는 거의 없고 약물의 특성들에 대해 비교 정리된 자료 정도가 보고되고 있다.

최근 보고된 자료에서 PK, PD 조사 결과, SGLT2 억제제 중 ipragliflozin은 혈중 최대농도에 도달 후 신장에서 농도가 높게 유지되는 특성이 있다. 초기 6시간 동안은 다른 약제들과 비슷하게 작용을 하지만, 시간이 지날수록 소변으로 포도당을 배출하는 속도가 감소되는 다른 SGLT2 억제제들과는 달리, ipragliflozin은 24시간 동안 효과가 유지되며 이는 SGLT2 억제제들의 선택성으로부터 기인한다. 기존 약제들의 선택성을 비교해보면, empagliflozin의 선택성이 가장 높고 dapagliflozin, ipragliflozin, canagliflozin 순서이다. Ipragliflozin은 SGLT2에 대한 선택성은 조금 떨어지는 반면, 신장에서 SGLT1에 대한 선택성으로 인해 효과가 좋을 가능성이 있다.

SGLT2 억제제의 혈당조절·체지방 감소 효과
일본에서 진행된 3상 임상연구 결과, HbA1c 수치가 단독요법에서 대조군 대비 1.23%, metformin과 병용 시 1.3%, SU 제제와 병용 시 1.14%, pioglitazone과 병용 시 0.9% 가량 감소된 결과가 이를 뒷받침한다.

혈당조절 효과 외 SGLT2 억제제의 가장 큰 장점 중 하나는 체중감량 효과이다. 16주간 단독요법 투여 시 2.3 kg 감소 효과를 나타냈다. 다른 제제들과 병용 시에도 일관적으로 2 kg 이상 감량되는 효과를 나타냈다. Pioglitazone과 같이 내약성이 좋지만 체중증가를 일으키는 약제나 효능이 강해 저혈당이 우려되는 SU 제제와 병용 시에도 2 kg 이상 감량되는 효과를 보였다. Ipragliflozin의 또 다른 장점은 한국인과 많은 특성을 공유하고 있는 일본인을 대상으로 한 대규모 연구가 많다는 점이다.

Ipragliflozin을 대상으로 한 ASSIGN-K Study 52주 연구 중 12주 Interim Data 결과를 살펴보면, 4주째 1.08 kg, 12주 째 1.82 kg의 체중이 감소되었고 허리둘레 역시 일정하게 감소되었다. 또한 각각 체중 감소 부분을 감소 부분을 bioimpedence를 통해 분석한 결과 4주째 수분:제지방이 1.3:1의 비율로 측정되었고, 12주째는 수분:제지방량이 2.8:1의 비율로 체지방 감소가 보다 큰 것으로 확인되었다.

Stella-Elder 연구 고찰

연구 목표
현재 고령 환자에서 자유롭게 사용할 수 있는 약제는 DPP-4 억제제이다. SGLT2 억제제는 어떠한지, 최근 65세 이상 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 대규모로 진행되었던 Safety of ipragliflozin in elderly Japanese patients with type 2 diabetes mellitus (STELLA-ELDER) 연구를 통해 이를 살펴보고자 한다.

연구 방법
주요 평가변수는 부작용을 위주로 살펴봤는데 체액량 감소, UTI 발생률, 생각지 못하는 부작용 발생 및 안전성에 영향을 미치는 요인 등을 1년 남짓 추적관찰하였다.

연구 방법에서는 7451개 임상기관에서 진행한 대규모 PMS 연구로, 환자 8505명이 등록하였다. 기존 SGLT2 억제제의 연령 제한은 65세인데 반해, 이 연구에서는 평균 연령이 72세의 고령 환자들이었고, 75세 이상 환자들이 3분의 1가량 포함되었다. 환자의 평균 BMI는 27 정도로 비만한 환자였고, 동반 질환자가 81%, 이상지질혈증 50% 및 고혈압 동반 환자가 60%를 차지했다. 86.3%의 환자들이 ipragliflozin 50 mg을 초기 용량으로 복용하였고, 병용하는 약제들로는 DPP-4 억제제가 60.4%로 가장 높은 병용률을 보였고, 고령 환자임을 감안해서인지 이뇨제와의 병용은 13% 정도로 높지 않았다.

연구 결과
유효성 평가변수를 살펴봤을 때 HbA1c는 1개월째 0.34% 감소, 12개월째 0.7% 가량 감소하였다<그림 2>.

공복혈당의 감소 추이를 살펴보면, 1개월째 18.91 mg/dL에서 12개월째 28.1 mg/dL까지 감소하였다<그림 3>.

BMI의 경우, 1개월째 0.53 kg/m2 감소하기 시작하여 12개월째 1.14 kg/m2까지 지속적으로 감소했다<그림 4>.

혈압의 경우 고령 환자에서 너무 감소할 경우 오히려 다른 장기에 해를 끼칠 수 있다는 우려가 제기될 수 있는데, 1개월 째 수축기 혈압이 4.1 mmHg까지 지속적으로 감소하였고 3개월째 4.7 mmHg, 12개월째 3.7 mmHg로 지속적인 감소보다는 초기 감소가 유지되는 특성을 보였다.

안전성 평가변수를 살펴봤을 때 부작용 발현율은 기존 임상연구에서는 32.89%, PMS 연구에서는 16.91%로 임상 현장에서 부작용 발현율이 더 낮게 나타났다. 부작용들을 구체적으로 살펴보면, 감염은 2.23%가량으로 기존연구보다 적게 보고되었고 암 발생률은 0.13%로 적게 보고되었다. 피부 부작용은 3.16%로 약간 높았고 우려되었던 신장 손상에 대한 부작용도 2.74%로 기존 임상연구들에 비해 그리 높지 않은 것으로 나타났다.

특히 급성 신장 손상에 대한 보고가 없었다는 점은 주목할 만 하다. PMS에서 보고된 감염을 구체적으로 살펴보면 방광염(cystitis), 요로감염(urinary tract infection), 질칸디다증(vaginal candidiasis) 등이 있는데 가장 빈번하게 보고된 방광염도 0.61%로 다른 연구 결과에 비해 적게 보고되었다. 탈수가 초반에 보고된 바 있으나, 0.63%로 적었고, 신경계 관련 부작용인 어지럼증 역시 0.8%로 낮았다. 피부 부작용인 약진(drug eruption) 역시 0.7%로 적게 나타났다. 그 외 기존 연구들보다 빈번하게 발생한 빈뇨(pollakiuria)는 PMS에서 1.47%로 역시 승인 시 보고된 8.69%보다 훨씬 적었다. CNS 부작용은 거의 드물었다. 신장 관련한 부작용인 급성 신장손상 부작용은 보고되지 않았고 나머지 신장 부작용도 약제와 관련성이 있는지는 확실하게 보고되지 않았다.

결론
결론적으로 피부 관련 부작용이 조금 높았으며 체액량 감소, UTI는 기존보다 전체적으로 감소했다. 뇌경색과 같은 뇌질환은 약간 증가했으나 0.42%에 머물렀다. 심혈관질환은 줄어들었고 당뇨병성키톤산혈증은 2건이 발생되었으나 많은 건수는 아니었다. 발생한 부작용으로부터 회복된 환자들이 70%, 개선된 환자들은 90%로 나타났다.

부작용 발생은 생식기 감염과 요로감염으로 인해 여성 환자에게 빈번했고, 저혈당 부작용의 경우 BMI가 낮거나 인슐린 사용 환자들에서 빈번하다. 생식기 감염의 경우 BMI 30 이상인 비만한 환자들에서 나타나며 요로감염의 경우 중등도 간손상 환자 또는 당뇨병 유병 기간이 5년 이상인 환자들에서 나타났으며 체액량 감소의 경우 신기능 및 연령과 관련해 75세 이상 환자들에서 빈번하였다.

Stella Elder 연구 요약
Stella Elder 연구는 65세 이상 고령 환자에서 ipragliflozin의 유효성 및 안전성을 입증하였으며 SGLT2 억제제를 사용하여 진행한 대규모 연구라는 점에서 의의가 있다. 또한 우리와 같은 아시아인을 대상으로 진행한 연구라는 점에서 주목할 만하며, 국내 환자들에게 적용할 수 있다는 이점이 있다. 끝으로 본 연구는 2016년 5월 일본 당뇨병학회 치료 가이드라인의 변경을 가져왔는데, 그 첫 번째로는 인슐린 병용이 허용되었으며 65세 이상에서 75세로 상향조절되어 고령 환자에 대한 수용 폭이 넓어졌다는 것이다. 추가로 이뇨제는 병용금기였으나 고위험 환자를 제외하고 병용가능한 환자들이 생겼고, 안전성을 인정받아 DPP-4 억제제 등 다양한 약제와의 병용투여가 가능해진 점이 있었다. 하지만 SGLT2 억제제는 급성 신장 손상이나 탈수 등 급성 질환이 발생한 환자에서는 중단해야 하며, 피부약진 등 부작용 발생 시에도 약제를 중단해야 하고 기존에 요로감염이나 질감염이 있었는지 문진 후 약제를 선택하는 것이 부작용을 최소화 하는데 도움이 될 수 있겠다.