혈당 관리의 최신 지견
혈당 관리의 최신 지견
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2016.10.07 11:05
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좌장 정인경
경희의대 교수
강동경희대병원 내분비내과

최근 '혈당 관리의 최신 지견'을 주제로 좌담회가 개최됐다.
좌장은 경희의대 정인경 교수가 맡았고 인제의대 노정현 교수와 아주의대 김혜진 교수가 차례로 강연했다.
본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용에 대해 요약·정리했다.







 

▲ 패널 <왼쪽부터>
고승현 가톨릭의대 교수·성빈센트병원 내분비내과
문민경 서울의대 교수·보라매병원 내분비내과
최성희 서울의대 교수·분당서울대병원 내분비내과















제2형 당뇨병 치료 시 Anagliptin의 역할

노정현
인제의대 교수
일산백병원 당뇨병·내분비센터

MAGE 조절의 중요성
당뇨병에서 당화혈색소가 동일하더라도 혈당 변동폭(mean amplitude of glycemic excursion, MAGE)이 클수록 당뇨병의 합병증이 증가한다고 알려져 있다. 이는 산화 스트레스 증가로 인해 혈관 내피세포 기능장애 등이 그 기전으로 생각된다. 실제로 급성 심근경색을 경험한 고령의 당뇨병 환자 186명을 대상으로 주요 심혈관 사건(major adverse cardiovascular event, MACE)과 당화혈색소 및 MAGE 간 상관관계를 분석한 연구에서 당화혈색소 차이는 MACE에 큰 영향을 주지 않은 반면 MAGE는 높을수록 MACE가 유의하게 증가하는 것을 확인할 수 있었다(p=0.004, Cardiovasc Diabetol. 2013;12:33). 또 다른 실험연구에서는 고혈당 조건에 지속적으로 노출된 세포에 비해 간헐적으로 노출된 세포의 자멸사 비율이 유의하게 높다는 결과도 발표된 바 있다(Am J Endocrinol Metab. 2001;281:E924-30).

제2형 당뇨병 환자를 대상으로 sitagliptin과 anagliptin이 MAGE에 미치는 영향을 비교했을 때 두 약물 모두 식전 및 식후 혈당을 효과적으로 감소시켰는데, 특히 sitagliptin은 아침 식후 혈당, anagliptin은 점심 및 저녁 식후 혈당을 보다 더 효과적으로 감소시키는 경향을 보였다(Diabetes Obes Metab. 2015;17:511-5). 일본에서 진행된 연구에서는 anagliptin이 식후 혈당뿐 아니라 야간 고혈당도 효과적으로 조절하는 결과를 보였다(Jpn Pharmacol Ther. 2012;40:859-69).

Metformin+DPP-4 억제제 병용요법의 효과
Metformin은 간에서 당 신생을 억제하고 말초 조직에서 당 감수성을 개선함으로써 혈당 조절 효과를 나타내는데 최근에는 glucagon-like peptide (GLP)-1 분비에도 영향을 미치는 것으로 여겨지고 있다. Metformin은 담즙의 재흡수를 저해하여 재흡수 되지 못한 담즙이 L 세포로 가서 GLP-1 분비를 증가시키는 작용을 한다는 것이 보고된 바 있다. 따라서 GLP-1 농도를 높이고 glucagon 분비를 억제하는 dipeptidyl peptidase (DPP)-4 억제제를 metformin과 병용 투여할 경우 상승 효과를 기대할 수 있을 것이다. 실제로 각각의 약물을 단독 투여했을 때에 비해 병용 투여했을 때 활성형 GLP-1 농도가 유의하게 증가했고 혈당도 더 큰 폭으로 감소했다.

Anagliptin의 특성
Anagliptin은 식사와 관계없이 1회 100 mg, 1일 2회 복용하는 약물로 최고혈중농도 도달시간(time to maximum observed plasma concentration, Tmax)은 0.92시간이고 cytochromes P450 효소에는 큰 영향을 받지 않는다. 화학 구조는 vildagliptin처럼 공유결합을 형성하고 국내에서 사용 가능한 DPP-4 억제제 중 선택성이 가장 우수한 것으로 알려져 있다. Anagliptin 100 mg을 투여할 경우 80%의 DPP-4 억제율을 나타내며 이러한 효과는 12시간 동안 유지된다.

Anagliptin의 효과 및 안전성
Metformin을 투여 중인 제2형 당뇨병 환자에게 anagliptin 또는 sitagliptin을 투여했을 때 두 약물 간 당화혈색소 감소 효과가 유사했는데 당화혈색소가 8% 이상인 환자를 대상으로 하위군 분석을 실시했을 때는 유의한 수준은 아니었으나 sitagliptin 투여군에 비해 anagliptin 투여군의 당화혈색소가 좀 더 큰 폭으로 감소했다(Diabetes Obes Metab. 2015;17:511-5).
비만 환자는 정상인에 비해 혈중 DPP-4 농도가 높고 당화혈색소 감소 효과도 낮은 것으로 보고된 바 있으나 anagliptin의 당화혈색소 감소 효과는 체질량지수(body mass index, BMI)에 큰 영향을 받지 않는 것으로 밝혀졌다.
또 anagliptin은 저밀도 지단백 콜레스테롤(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) 및 중성지방 수치는 감소시키고 고밀도 지단백 콜레스테롤(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C) 수치는 증가시키는 결과를 보였으며, 기존에 이상지질혈증 치료제를 투여하고 있었던 환자뿐만 아니라 anagliptin만 단독으로 투여한 환자도 기저치 대비 LDL-C 수치가 유의하게 감소했다<그림 1>.
 

 

DPP-4 억제제는 장에서 콜레스테롤 흡수에 관여하는 유전자나 간에서 지방산이나 콜레스테롤 대사에 관여하는 유전자 발현에 영향을 줌으로써 지질 수치를 개선하는 것으로 알려져 있는데 특히 anagliptin은 다른 DPP-4 억제제에 비해 더 많은 종류의 유전자 발현에 영향을 줌으로써 차별화된 효과를 나타내는 것으로 생각된다. 실제 동물실험 결과 대조군 대비 anagliptin 투여군에서 대변을 통한 콜레스테롤 배출은 39%, 장에서의 콜레스테롤 흡수는 19% 증가했으며 DPP-4 활성도는 감소하고 총 콜레스테롤, non-HDL-C, HDL-C 수치가 개선된 것을 확인할 수 있었다.

Anagliptin은 신장을 통해 주로 배설되지만 다른 DPP-4 억제제와 달리 크레아티닌 청소율(creatinine clearance, CrCl)이 30 mL/min 이상인 환자에서는 용량 조절이 필요하지 않다는 장점을 가진다. 사구체여과율이 60 mL/min/1.73㎡ 미만인 중등증 신장애를 동반한 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 anagliptin 100 mg 또는 200 mg을 1일 2회, 12주간 투여한 임상연구를 통해 anagliptin의 우수한 당화혈색소 감소 효과 및 안전성이 입증된 바 있다. Anagliptin은 CrCl이 30 mL/min 미만인 환자에서는 1일 1회 투여하며 간장애 환자에서는 용량 조절이 필요하지 않다.
 

Pitavastatin과 혈당 안전성
 

김혜진
아주의대 교수
아주대병원 내분비대사내과

Statin의 당뇨병 유발 위험성 및 기전
Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) 결과 당뇨병 발생률 및 당화혈색소 수치가 위약군 대비 rosuvastatin 투여군에서 높게 나타나 statin에 의한 당뇨병 유발 위험성이 처음으로 문제시 됐다.
이후 다양한 연구들을 메타분석한 결과 statin 투여군이 대조군에 비해 신규 당뇨병 발생률이 약 12% 높은 것으로 밝혀졌으며(Lancet. 2015;385:351-61), 한국인을 대상으로 저용량 atorvastatin을 3년간 투여한 연구에서도 대조군에 비해 atorvastatin 투여군의 신규 당뇨병 발생률이 유의하게 높은 것으로 나타났다(p<0.001, Int J Cardiol. 2015;184:502-6). 네 종류의 statin에 대한 당뇨병 발생 위험도 차이를 메타분석한 결과 pravastatin을 제외한 rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin이 당뇨병 발생률을 14% 정도 높이는 것으로 보고됐다(Curr Med Res Opin. 2008;24:1359-62).
Statin은 당수송체(glucose transporter, GLUT)2/GLUT4의 발현을 감소시켜 당의 흡수를 제한하고 LDL 수용체 발현을 증가시켜 베타세포의 기능, 분화, 생존을 손상시키는 것으로 알려져 있다. 또 coenzyme Q10 수치를 낮춰 미토콘드리아 전자전달계의 adenosine triphosphate (ATP) 합성 과정을 손상시키거나 L-type 칼슘채널을 억제함으로써 인슐린 분비를 감소시키며, isoprenoid 합성 및 저분자량 G 단백질 농도를 감소시켜 인슐린의 세포 밖 방출에 영향을 준다.
이에 2011년 유럽 의약국 및 2012년 미국 식품의약국에서는 모든 statin 제제에 신규 당뇨병 발생 위험도에 대한 경고 문구를 삽입하도록 권고했다.

Pitavastatin의 효과 및 안전성
유럽에서 진행된 3상 임상연구에서 pitavastatin과 atorvastatin의 지질 수치 개선 효과를 비교한 결과 pitavastatin 2, 4 mg이 각각 atorvastatin 10, 20 mg과 동등한 정도의 LDL-C 수치 감소 효과를 보였으며 총 콜레스테롤, non-HDL-C, 중성지방, HDL-C 수치 개선에 있어서도 pitavastatin 4 mg은 atorvastatin 20 mg과 비교해 동등한 효과를 보였다.
또 Pivavastatin Compared with Pravastatin in Lowering LDL-C in the US (PREVAIL-US) 연구에서 pitavastatin 4 mg 투여군은 pravastatin 40 mg 투여군에 비해 죽상동맥경화증을 유발하는 것으로 알려진 RLP-C 수치가 유의하게 감소했으며(p<0.001), Collaborative Study on Hypercholesterolemia Drug Intervention and Their Benefits for Atherosclerosis Prevention (CHIBA)에서 pitavastatin 2 mg은 atorvastatin 10 mg과 비교했을 때 동등한 지질 수치 개선 효과를 보였고 특히 대사증후군 환자에서는 pitavastatin 2 mg이 atorvastatin 10 mg에 비해 LDL-C 수치 개선 효과가 더 우월했다.
Prospective Comparative Clinical Study Evaluating the Efficacy and Safety of Pitavastatin in Patients with Metabolic Syndrome (PROPIT) 결과 생활습관 개선군 대비 pitavastatin 2 mg+생활습관 개선군에서 대사증후군 수치 및 내장지방/피하지방 비율이 유의하게 개선됐고(각각 p=0.039, p=0.017), 기저치 대비 48주째 혈당은 pitavastatin 2 mg+생활습관 개선군에서만 유의하게 감소한 것으로 확인됐으며, ApoB-48 수치가 높은 환자에 대해 하위군 분석을 실시했을 때 생활습관 개선군 대비 pitavastatin 2 mg+생활습관 개선군에서 ApoB-48 수치 및 ApoB-100/A1 비율이 유의하게 낮았다(각각 p=0.045, p<0.001).
또 다른 연구 결과 atorvastatin 5 mg 투여군 대비 pitavastatin 1 mg 투여군에서 인슐린 저항성 지표(homeostatic model assessment of insulin resistance, HOMA-IR)가 유의하게 감소해 pitavastatin의 인슐린 저항성 개선 효과를 확인할 수 있었다(J Atheroscler Thromb. 2015;22:1158-71).

Pitavastatin과 당뇨병 발생의 상관관계
Japan Prevention Trial of Diabetes by Pitavastatin in Patients with Impaired Glucose Tolerance (J-PREDICT) 결과 생활습관 개선군 대비 pitavastatin+생활습관 개선군에서 당뇨병 발생률이 18% 감소한 것으로 확인됐으며<그림 2>, 15개의 연구를 메타분석했을 때 pitavastatin은 대조군 대비 신규 당뇨병 발생률을 증가시키지 않았고 용량 의존적인 결과도 보이지 않았으며 12주 이상 추적 관찰한 연구에서 대조군 대비 pitavastatin 투여군의 당화혈색소가 유의하게 감소한 것을 확인할 수 있었다. 이를 근거로 2016년 영국 식약처에서는 statin 중 pitavastatin에 대한 당뇨병 위험 징후가 없음을 언급했다.
 

 

또한 atorvastatin 20 mg 투여군에 비해 pitavastatin 4 mg 투여군의 혈당 증가폭이 유의하게 적은 것으로 보고됐고(Diabetes Obes Metab. 2011;13:1047-55), atorvastatin 10 mg과 pitavastatin 2 mg을 교차 투여했을 때 atorvastatin 투여 기간에는 당화혈색소가 증가한 반면 pitavastatin 투여 기간에는 감소했으며(J Diabetes Investing. 2013;4:297-303), pitavastatin을 5년 정도 장기간 투여했을 때 기저치 대비 5년째 당화혈색소가 약 0.4% 감소했다(Jpn Pharmacol Ther. 2011;39:789-803).
당화혈색소가 높은 환자 중 기존에 statin 제제를 복용하지 않은 환자에게 pitavastatin을 투여한 군 및 기존에 atorvastatin 제제를 복용한 환자에게 pitavastatin으로 변경하여 투여한 군 모두 기저치 대비 당화혈색소가 감소했으나 기존에 atorvastatin을 복용한 환자군에게 atorvastatin을 지속적으로 투여했을 때는 당화혈색소가 감소하지 않았다(J Diabetes Investing. 2016;7:769-76).
한국인 급성 심근경색 환자를 대상으로 pitavastatin을 투여한 결과 기저치 대비 1년째 공복 혈당이 유의하게 감소했으며, statin 종류에 따른 신규 당뇨병 발생 상대위험도를 비교했을 때 pitavastatin, rosuvastatin, atorvastatin 투여군이 각각 1.079, 2.368, 1.913으로 확인됐다(J Am Coll Cardiol. 2016;67:52).
위에서 확인한  pitavastatin의 당뇨병의 안정성의 이유는 isoprenoid 및 GLUT4를 증가시켜 인슐린 저항성을 낮추고 coenzyme Q10 수치를 높여 인슐린 분비를 늘리며 adiponectin을 증가시켜 인슐린 감수성을 높이기 때문인 것으로 보인다.


Discussion

고승현: Anagliptin은 1일 2회 복용 약물이므로 1일 1회 복용 약물에 비해 저녁 식후 혈당을 좀 더 효과적으로 조절할 수 있습니다.
최성희: 국내 임상연구에서도 anagliptin의 지질 수치 개선 효과가 입증된다면 사용 폭을 좀 더 확대해 나갈 수 있을 것입니다. 
문민경: Pitavastatin은 ApoB-48 수치를 낮추고 HDL-C 수치를 높이는 것으로 보고됐는데 장에서 콜레스테롤 흡수를 억제하는 기전으로 이러한 효과가 나타나는 것인지요?
김혜진: 아직까지 장 흡수와 관련된 자료는 보고되지 않았으나 연구해볼 가치가 충분하다고 생각합니다.
정인경: Statin 제제 간 당뇨병 발생률의 차이를 규명하기 위해서는 약물 작용 기전이나 수용성 정도를 포함한 약물의 특성 등을 다양한 각도로 분석해볼 필요가 있습니다.
최성희: 비만도가 높은 전당뇨병 환자를 대상으로 한 PROPIT 연구에서 pitavastatin이 대사증후군 수치 및 내방지방/피하지방 비율을 개선하는 효과를 보인 것은 의미 있는 결과라고 생각합니다. 아직 명확한 기전은 입증되지 않았으나 동물실험에서도 pitavastatin이 내장지방을 감소시키는 것으로 확인된 바 있습니다.


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