GCSB-5 (‘신바로정’의 개발명)
J Ethnopharmacol. 2016;189:310-8.

목적

골관절염은 기능적 장애를 유발하고 상당한 치료 비용이 드는 흔한 질환이다. 골관절염 치료에 주로 사용되는 약물은 진통제, 비스테로이드소염제(non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID), cyclooxygenase (COX)-2 억제제다. 그런데 NSAID는 위장관계 합병증 등의 약물이상반응(adverse drug reaction, ADR)이 보고돼 장기 치료를 요하는 골관절염에 사용할 경우 위장관 출혈, 궤양 등의 위장관계 합병증을 유발할 수 있다.

GCSB-5는 골관절염 치료를 위해 개발된 생약 중 하나로  방풍, 흑두, 구척, 두충, 우슬, 자오가의 추출물로 만들어졌다. 3상 임상연구에서 GCSB-5의 안전성과 유효성이 celecoxib와 유사하다는 것이 입증된 바 있는데, 연구의 기간이 12주 밖에 되지 않았고 198명만을 포함해 GCSB-5의 상대적인 안전성을 관찰하기에는 충분하지 않았다. 이에 따라 GCSB-5의 안전성을 더욱 확실히 정립하기 위해 장기간의 대규모 연구가 필요했고 24주간의 단일군 4상 임상시험을 진행하게 됐다. 또한 그 결과를 이전에 보고된 Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS)의 자료와 비교했다.


방법

이 연구는 다기관 단일군 4상 임상시험으로, 2주간의 washout 기간 후 시험에 적합한 환자들에게 24주간 GCSB-5를 투약했다. 미국류마티스학회(American College of Rheumatology) 기준에 따른 Kellgren-Lawrence 1~3단계의 무릎 골관절염 성인 환자가 참여했고, 유효성 평가에 방해가 될 수 있는 다른 정형외과적 질환을 동반하고 있는 경우, 지난 12주 내에 corticosteroid를 사용한 경우, 지난 4주 내에 향정신제 또는 마약성 진통제를 사용한 경우, GCSB-5 함유 생약에 과민반응인 경우, 위장관·신장·간 장애가 있는 경우, 응고장애가 있는 경우, 지난 4주 내에 다른 임상시험에 참여한 경우 등에 해당하는 환자는 제외됐다.

각 환자는 24주간 GCSB-5를 2캡슐씩 아침, 저녁으로 1일 2회 복용했다. 혈관 사건을 예방하기 위해 저용량의 aspirin (≤ 300 mg/일)이 허용됐고 연구 결과에 영향을 미치지 않을 것으로 판단되는 다른 병용 약물도 허용됐다. Acetaminophen은 응급약물(rescue medication)로서 1일 2,600 mg 또는 1주 4,550 mg까지 허용됐다. 환자들은 4, 12, 24주째의 방문과 8, 16, 20주째의 전화를 통해 추적관찰됐다.

일차 안전성 평가지수는 위장관계 이상사례(adverse event, AE)의 발생이었다. 환자의 매 방문 때마다 지난 방문 이후의 증상을 물어 AE가 수집됐고, AE의 중증도 또는 약물 관련성과 상관 없이 수집됐다. 이차 안전성 평가지수는 위장천공, 궤양, 출혈(perforation, ulcer, bleeding; PUB)의 발생, 위장관계 장애로 인한 탈락률이었다. 치료 유효성은 Western Ontario McMaster Questionnaire (WOMAC) 점수, Korean Knee Score (KKS), 보행 시 100-mm pain visual analogue scale (VAS) 점수의 변화를 측정해 평가했다. 이들은 baseline, 12주, 24주째에 측정됐고 이들을 이용해 physician’s global assessments of patient's response to therapy (PGART)가 12주, 24주째에 평가됐다.


결과

2012년 5월부터 2013년 6월까지 총 842명의 환자가 선별됐고 이 중 연구 포함 기준에 적합한 761명의 환자가 등록됐으며 756명이 GCSB-5를 적어도 1회 복용했다. 총 629명(82.7%)의 환자가 연구를 완료했고 GCSB-5 소비량 대 처방량 비율로 계산한 복약 순응도는 각 구간마다 95% 이상으로 나타났다.

▶ 안전성
안전성 평가 결과, 333명의 환자에서 749건의 치료로 인한 이상사례(treatment emergent adverse event, TEAE)가 발생했고(44.0%, 333/756), 138명의 환자에서 240건의 ADR이 나타났다(18.3%, 138/756). 

위장관계 TEAE는 총 179명(23.7%, 179/756)의 환자에서 1회 이상 보고됐고 가장 많이 보고된 위장관계 장애는 소화불량(11.1%), 변비(3.2%), 상복부 통증(2.8%)이었다<표>.
 

또한 108명의 환자가 위장관계 ADR을 경험했으며 중증 ADR은 역류식도염 1건이었다. PUB은 15명의 환자에서 30건이 발생된 것으로 의심됐으나 독립된 위장관 전문의로 이뤄진 gastrointestinal event committee (GEC)에서 30건 모두 PUB 기준을 충족하지 못한다고 판단해 756명의 환자에서 PUB 및 위십이지장 궤양의 연간 발생률은 0%로 나타났다. 한편, 756명 중 132명이 연구 도중 탈락했는데 그중 36명(4.8%, 36/756)이 위장관계 장애로 인한 탈락이었으며 복약 순응도가 높은 환자에서 위장관계 장애 발생률과 탈락률이 낮은 것으로 나타났다.

CLASS 자료와 비교했을 때, GCSB-5의 위장관계 장애 발생률은 celecoxib보다 유의하게 낮았다(23.7% vs 31.4%, p<0.001). PUB 및 위십이지장 궤양의 연간 발생률 차이도 유의했으며(0.0% vs 2.2%, p=0.004) 탈락률 역시 celecoxib 연구보다 더 유의하게 낮았다(4.8% vs 8.7%, p<0.001).

▶ 유효성
유효성 분석 결과 모든 지표가 유의한 개선을 보였다. WOMAC 및 KKS 점수가 24주째에 baseline 대비 유의하게 개선됐고, VAS 점수가 12주 이상 GCSB-5를 복용한 환자군(full analysis, FA)에서 18.9±25.5, 큰 프로토콜 위반 없이 24주간의 연구를 완료한 환자군(per protocol, PP)에서 20.2±24.9 감소했다. 또한 24주째의 PGART 결과 중 excellent, good, fair로 나타난 치료 반응률은 96.7%였다.

고찰

이 연구는 24주간 GCSB-5 사용의 안전성과 유효성을 입증했다. 위장관계 장애 발생률이 낮았을 뿐 아니라, NSAID 사용 시 위십이지장 궤양 발생률이 약 15~45%로 보고된 것과 달리 PUB 및 위십이지장 궤양이 관찰되지 않았다. 또한 장기 연구였음에도 불구하고 ADR 발생률이 이전의 12주 연구보다 증가하지 않았으며, 다른 연구에서 celecoxib는 위장관계 ADR 발생률이 22~25%로 나타났으나 이 연구에서 GCSB-5의 위장관계 ADR 발생률은 14.2%로 나타났다.

CLASS 연구에서 보고된 celecoxib의 안전성 자료와 비교한 결과에서도 GCSB-5는 PUB 및 위십이지장 궤양 발생률, 위장관계 장애로 인한 탈락률 모두 유의하게 낮았다(각각 p<0.001). 다만, 연구 시작 시 NSAID 사용 환자 비율, 골관절염 유병 기간이 두 연구 간에 차이가 있음을 고려해야 한다.

이 연구의 강점은 많은 수의 환자(629/756, 83.2%)가 24주간의 연구를 완료한 것, 복약 순응도가 92.3%로 매우 높았다는 것이다. 이는 AE의 발생률 및 중증도가 낮았기 때문으로 보인다.


결론

GCSB-5의 안전성과 유효성은 celecoxib와 유사하다. 이러한 결과들은 GCSB-5가 무릎 골관절염 환자의 장기 치료에 안전함을 뜻한다.