LDL 콜레스테롤 조절에 있어 비스타틴계 약물의 적용이 분수령을 맞게 된 것은 IMPROVE-IT 연구 때문이라 해도 과언이 아니다. 2013년 ACC·AHA 콜레스테롤 가이드라인의 ‘스타틴 이론’을 반박하는, 더 나아가 가이드라인이 설명하지 못한 잔여 심혈관질환 위험과 관련해 새로운 답을 던진 대표적인 사례다. 비스타틴계 지질치료제의 임상혜택 근거를 제시했고, 스타틴 단독요법의 한계에 대한 대체·보완·극복 방안도 내놓았다.

대규모 급성관상동맥증후군(ACS) 환자를 대상으로 장기간 치료·관찰한 결과, 심바스타틴 + 에제티미브 복합제 요법은 ACC·AHA가 임상적용의 선결조건으로 제시한 모든 사항을 충족시켰다. 스타틴에 더해진 에제티미브 병용전략은 스타틴 단독과 비교해 LDL 콜레스테롤을 54mg/dL까지 더 낮췄다. 강력한 지질조절 효과는 심혈관사건 상대위험도를 6.4% 유의하게 감소시켰다. 에제티미브 요법의 부작용 위험증가도 없었다.

IMPROVE-IT이 던진 메시지
IMPROVE-IT 연구의 목적은 크게 세 가지였다. 첫째 스타틴에 더해지는 비스타틴계 약물 에제티미브를 통해 LDL 콜레스테롤을 더 낮췄을 경우 궁극적인 심혈관사건 위험을 줄일 수 있느냐를 검증하는 것이 최우선 목표였다. 둘째 기존에 제시된 LDL 콜레스테롤 목표치보다 낮게 조절했을 경우의 임상혜택, 즉 ‘The Lower, The Better’ 접근법의 타당성을 보고자 했다. 에제티미브의 안전성 검증도 과제였다.

가천의대 고광곤 교수(길병원 심장내과)의 설명에 따르면, ACS 환자와 같이 LDL 콜레스테롤 70mg/dL 미만이 요구되는 초고위험군에서 스타틴으로도 충분히 조절되지 않는 경우가 적지 않게 존재한다. 이 경우 스타틴 증량(double dose)을 생각해 볼 수 있는데, ‘Rule of Six’에 따라 초기용량에 더해지는 추가적인 LDL 콜레스테롤 조절효과는 용량을 2배 늘려도 고작 6% 정도에 불과하다.

여기에 최근 제기된 당뇨병 위험 등 스타틴 고용량 적용 시 부작용의 문제 또한 고려돼야 한다. 이러한 상황에서 스타틴 용량에 변화를 주지 않고 추가적으로 강력한 지질조절 효과를 더할 수 있는 비스타틴계 약물로 LDL 콜레스테롤을 더 낮추고, 이를 통해 심혈관사건 위험을 개선할 수 있느냐를 관찰하는 것이 연구의 목적이었다.

스타틴 + 에제티미브
이상의 목표를 평가하기 위해 연구팀은 최근 10일 이내에 ST분절상승 심근경색증(STEMI), 비ST분절상승 심근경색증(NSTEMI), 불안전형 협심증(UA)으로 입원한 환자들을 모집했다.
총 1만 8144명의 환자들이 심바스타틴 40mg 또는 에제티미브 10mg + 심바스타틴 40mg 그룹으로 무작위 배정됐으며, 심혈관 원인 사망·심근경색증·UA 원인 입원·관상동맥재형성술(무작위 배정 후 30일 이상 시점)·뇌졸중의 복합빈도를 1차 종료점으로 평가했다.

지질변화와 심혈관사건
치료 1년시점에서 심바스타틴군과 에제티미브 + 심바스타틴군의 LDL 콜레스테롤은 각각 69.5mg/dL과 53.7mg/dL까지 떨어지며 차이를 보였고, 이는 관찰기간 내내 유지됐다. ITT(intention-to-treatment) 분석결과, 두 그룹의 1차 종료점(심혈관사건) 발생빈도는 34.7%(2742건) 대 32.7%(2572건)로 에제티미브 복합제군의 상대위험도가 6.4% 유의하게 낮았다(hazard ratio 0.936, P=0.016). 하드 엔드포인트라 할 수 있는 심혈관 원인 사망·비치명적 심근경색증·비치명적 뇌졸중의 복합빈도는 22.2%(1704건) 대 20.4%(1544건)으로 에제티미브 복합제군의 상대위험도가 10% 낮았다(hazard ratio 0.90, P=0.03).

이 같은 결과는 심근경색증과 허혈성 뇌졸중 감소효과에서 기인한 바 크다. 개별 종료점에 대한 분석에서 에제티미브 복합제군의 심근경색증과 허혈성 뇌졸중 상대위험도가 각각 13%(hazard ratio 0.87, P=0.002)와 21%(hazard ratio 0.79, P=0.008)씩 감소해 스타틴 단독군과의 격차를 가장 크게 벌렸다.

부작용 위험
관심을 모았던 안전성 측면에서는 간이나 근육 관련 사건 및 암 발생에 있어 두 그룹 간에 차이가 없었다. 암 발생빈도는 두 그룹이 10.2%(P=0.57)로 같았다. 횡문근융해증(0.2% 대 0.1%, P=0.37)이나 근육병증(0.1% 대 0.2%, P=0.32)에서도 차이는 없었다. 담낭 관련 부작용 역시 3.5% 대 3.1%(P=0.10)로 차이를 보이지 않았다. 연구팀은 “최종적으로 IMPROVE-IT 연구가 던진 3가지 질문에 모두 ‘Yes’라는 답을 얻을 수 있었다”며 “이번 결과에 근거해 향후 가이드라인의 변화가 전망된다”고 밝혔다.

사후분석
JACC 2016;67:353-361에 게재된 IMPROVE-IT 연구에 대한 사후분석에서는 에제티미브 병용요법의 심혈관 임상혜택을 확증해 주는 결과가 보고됐다. 사후분석 연구팀이 첫 주요심혈관사건뿐만 아니라 이어지는 추가 심혈관사건을 포함해 총 심혈관사건 빈도를 조사한 결과, 에제티미브 병용의 임상혜택이 더 확대되는 것으로 나타났다.

IMPROVE-IT 연구에서 첫 주요심혈관사건 발생률은 스타틴 단독군 대비 에제티미브 병용군의 상대위험도가 6.4% 유의하게 낮았다. 사후분석에서는 이어지는 추가 심혈관사건 발생률을 본 결과, 에제티미브군의 상대위험도가 12%까지 감소해(relative risk 0.88, P=0.002) 임상혜택이 두 배 이상 커졌다. 최종적으로 에제티미브 병용군에서 처음과 두 번째를 모두 포함한 총 주요심혈관사건 감소혜택은 9%였다(relative risk 0.91, P=0.007).