우리나라에서 자궁경부암 무료예방접종사업이 6월부터 시행됐다. 국가예방접종사업에 인유두종바이러스(HPV) 백신이 포함돼, 여성 대상자들에게 무료로 예방접종을 실시할 수 있게 된 것이다. 이로 인해 2003년 1월 1일부터 2004년 12월 31일 사이 출생한 여성 청소년들은 6개월 간격 2회접종 주기로 HPV 백신 서바릭스와 가다실을 본인부담 비용 없이 접종받을 수 있게 됐다.

HPV 16·18형 감염차단
자궁경부암의 폐해를 더 이상 방치할 수 없는 상황에서, 안전하게 사용할 수 있는 유효한 백신을 통해 자궁경부암의 발생 자체를 사전에 차단하겠다는 것이 보건당국의 의지다. 이처럼 자궁경부암 예방목적의 백신접종사업을 위해서는 적용 가능한 HPV 백신의 유효성과 안전성이 뒷받침돼야만 한다.

현재 국가예방접종사업에 적용할 수 있는 HPV 백신은 서바릭스와 가다실 두 가지가 있다. 두 백신 모두 임상연구와 진료현장에서 자궁경부암 발생의 주된 원인인 HPV 16·18형의 감염을 막는 데 유효하고 안전하다는 것을 입증받았다.

자궁경부암의 주된 원인은 HPV 감염이다. 여러 종류의 HPV 가운데 16·18형이 자궁경부암 원인의 70%를 차지한다. 때문에 HPV 16·18형 또는 6·11·16·18형 감염을 막기 위해 개발된 서바릭스나 가다실 모두 16·18형 감염을 유효하게 억제해 70%대의 자궁경부암 예방을 바라볼 수 있다.

16·18형과 무관한 광범위 예방효능은?
HPV 백신 국가예방접종사업을 목하(目下) 진행 중인 임상의들은 백신선택을 놓고  유효성과 안전성 데이터에 눈을 돌리고 있다. 특히 HPV 백신이 16·18형 감염차단을 넘어서 궁극적으로 자궁경부암을 어느 수준까지 예방할 수 있을까, 즉 백신이 전암병변을 포함해 자궁경부암의 광범위한 예방에 얼마나 전능(全能)할 것인가에 대한 이슈에 주목하고 있다.

바로 HPV 16·18형에 관계된 예방혜택을 넘어서 16·18형과 관계없이 자궁경부 전암병변에 대한 예방효과 즉, 나머지 잔여위험을 포괄하는 전체적인 예방효과(overall efficacy)을 두고 하는 말이다. 두 백신은 HPV 16·18형 감염예방에 있어서는 모두 매우 높은 효능을 보이지만, 광범위한 자궁경부암 예방효능에서는 차이를 보인다는 것이 전문가들의 설명이다.

WHO, 2·4가 백신 유효성 데이터 공개
이 같은 설명을 뒷받침하고 있는 것이 2014년 세계보건기구(WHO)의 자궁경부암 백신 성명이다. HPV 백신접종의 타깃과 스케줄에 대한 권고뿐만 아니라 두 백신의 유효성과 안전성에 대한 데이터를 제공하고 있다. WHO 성명은 권고안을 지지하는 근거로 2·4가백신의 유효성에 대한 정보에 집중하고 있다. 두 백신의 안전성에는 전반적으로 문제가 없다는 인식 하에 면역원성 등 유효성을 선택의 주요한 기준으로 삼고, 관련 데이터를 공유한 것이다.

서바릭스 vs 가다실
WHO 가이드라인에 따르면, 2가백신(서바릭스)은 3상임상에서 HPV 16·18형과 관련된 감염 및 자궁병변에 대한 임상효능이 우수한 것으로 나타났다. 특히 HPV 유형과 관계없이 CIN3(자궁경부상피내신생물)에 대해서도 TVC(Total Vaccinated Cohort)-naive(HPV에 감염된 적이 없었던 그룹)에서 93.2%로 높은 유효성을 보였다. TVC 분석에서는 HPV 유형과 관계없이 CIN3에 대한 유효성이 45.6%였다.

4가백신(가다실)도 3상임상을 통해 HPV에 감염된 적이 없는 경우에서 HPV 16·18형에 의한 CIN3 병변의 예방효과를 입증했다. HPV 유형에 관계없는 CIN3에 대한 유효성은 ITT-naive군(HPV에 감염된 적이 없었던 그룹)에서 43.0%, ITT군(Intention-To-Treat analysis)에서 16.4%를 나타냈다.

체계적 분석(Systemic Review)
Journal of Immunology Research에 게재된 systemic review에서도 두 백신의 효능차이가 시사됐다. PATRICIA 등 9개 연구를 종합분석한 결과, HPV 유형에 관계없이 모든 자궁경부암 전암단계의 예방과 관련한 백신의 효능에 차이가 발견된 것이다.

서바릭스의 경우,  HPV에 감염된 적이 없는 그룹(TVC-naive군) 분석에서  HPV 유형에 상관없이 CIN3를 차단하는 백신효능이 93.2%로 높은 유효성을 보였다. 4가백신은 43%로 이보다 낮았다. 전문가들은 이 같은 광효능의 차이가 서바릭스의 항원보강제(면역증강제)인 AS04에서 비롯된 것으로 분석한다.

AS04는 체내 항원전달세포의 TLR4(Toll like receptor 4)를 활성화시켜 체내 면역반응을 촉진시키는 작용을 한다. 따라서 AS04를 포함한 서바릭스는 알루미늄염만 포함한 타 백신과 다르게 HPV16·18형 외에도 다른 HPV에 대한 항체가가 상대적으로 높고 길게 유지된다. 실제로 서바릭스 2회접종의 항체가는 타 백신과의 1:1 비교임상 결과, 적어도 5배 높게 지속적으로 유지됐다는 것이 제조사의 설명이다.

면역원성
이와 관련해 WHO 성명은 두 백신의 면역원성에 대한 1 대 1 비교결과를 소개하고 있다. HPV 16형과 18형의 중화항체(neutralizing antibodies) 형성과 관련해 2가백신이 4가백신에 비해 각각 3.7배와 7.3배씩 높았다(18~26세에서 1차접종 후 7개월 시점). 48개월 후 항체역가(GMTs) 역시 모든 연령군에서 2가백신의 수치가 더 높았다(HPV 16형 2.0~5.2배, 18형 8.6~12.8배).

항체반응
성명은 또한 “(자궁경부암 예방과 관련해) 3회접종 스케줄의 두 백신이 9~15세 연령대 소녀들에서 가장 높은 항체반응을 보인다”고 설명했다. 2가백신의 경우, 항체반응양성(seropositivity)이 100%로 최소 9.4년 동안 높은 항체가(antibody tires)를 유지한다. 4가백신은 최소 8년 동안 높은 항체가를 유지하는 가운데 항체양전율(seropositivity rate)이 IgG 분석에서 94.3%·89.4%·99.5%·88.8%(HPV 6·11·16·18형), cLIA 분석에서 88.4%·89.4%·99.5%·88.8%였다.

교차방어
두 백신의 교차방어와 관련해서는 “4가백신의 경우 10가지 HPV 유형(31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59형)에 있어 HPV 31형에서만 통계적 유의성에 도달한 반면, 2가백신은 모든 임상군에서 HPV 31·33·45형이 6개월 지속감염과 CIN2에 대해 통계적으로 유의한 교차방어를 나타냈다”고 설명했다.

9~13세에 2회접종
WHO는 성명에서 9~13세 연령대가 HPV 백신접종의 1차타깃 그룹이라는 점을 명시, 이들에게 자궁경부암 백신 2회접종 스케줄을 권고했다. “HPV 백신은 이전에 바이러스 노출경험이 없는 사람들에서 가장 효과적이기 때문에, 1차타깃 그룹인 9~13세 여성 연령대에 우선 순위를 둬야 한다”며 “백신 면역원성의 비열등성을 입증한 근거에 대한 검토와 비용효과 및 실용적 이점 등을 고려해 이전의 3회접종을 2회로 변경해 권고한다”고 밝혔다.

구체적으로는 15세 미만 여성에서 2가와 4가 HPV 백신 모두 0, 6개월 기간의 2회접종 스케줄이 권고됐다. 동시에 그 이상에 해당하는 청소년 또는 젊은 연령대인 18~26세 여성그룹을 2차타깃으로 규정하고 3회접종을 권고하고 있다. 우리나라 국가예방접종사업에서는 12~13세 여아를 대상으로 6개월 간격 2회접종 주기로 HPV 백신접종이 무료로 이뤄진다.

2회접종 효과
2가백신 서바릭스는 기존의 3회접종뿐 아니라 2회요법 임상적용의 근거가 되는 다수의 연구를 보유하고 있다. 대표적인 사례가 HPV-071 연구(Human Vaccines & Immunotherapeutics 2015년 6월 10일 온라인판)다. 4가백신 대비 서바릭스 2회요법의 유효성과 안전성을 입증했다.
3상임상인 HPV-071 연구는 HPV-16/18 AS04 2가백신 2회접종 전략의 HPV-6/11/16/18 4가백신 2회 또는 3회접종 대비 비열등성 또는 우수성을 평가한 것으로, 모든 접종군이 9~14세를 대상으로 했다.

대상 환자들은 무작위로 2가백신 0, 6개월 2회접종군(HPV 2D)과 4가백신 0, 6개월 2회(qHPV 2D) 또는 0, 2, 6개월 3회접종군(qHPV 3D)으로 분류됐다. 각 접종군의 ATP-I 코호트 및 전체 백신 코호트(total vaccinated cohort)에서 ELISA와 PBNA 항체반응의 비열등성 또는 우위성을 평가했다. T세포 또는 B세포 중화면역반응, 이상반응 및 안전성도 관찰됐다.

7개월째 평가에서 2가백신 2회접종의 항-HPV-16/18 ELISA 반응은 비열등했고, 일부에서는 4가백신 대비 우위성도 보였다. 이 중 전체 백신 코호트(1075명)만 대상으로 분석했을 때 qHPV 3D 대비 HPV 2D군의 항-HPV-16/18 ELISA 반응은 1.69배(1.49-1.91), 항-HPV-18 ELISA 반응은 4.52배(3.97-5.13) 높았다. qHPV 3D군과 비교했을 때는 각각 1.72배(1.54-1.93), 3.22배(2.82-3.68)였다. 전반적으로 2가백신 2회접종의 비열등성 및 우위성은 12개월째까지 지속됐고, 이상반응 및 안전성 평가에서도 추가적인 위험은 나타나지 않았다.

서바릭스 9~14세 2회접종 승인
서바릭스는 현재 HPV 16·18형에 의한 자궁경부암의 예방을 적응증으로 사용되고 있다. 여기에 HPV 16·18형에 의한 일시적·지속적 감염, 유의성이 불확실한 비정형 편평세포(ASC-US)를 포함하는 세포학적 이상, 자궁경부 상피내종양(CIN 1·2·3), 외음부 상피내종양(Vulvar intraepithelial neoplasia, VIN) 2·3과 질 상피내종양(Vaginal intraepithelial neoplasia, VaIN) 2·3의 예방에도 적응증을 두고 있다. 한편 서바릭스는 식약처로부터 9~14세 여아 대상에게 2회접종 요법으로 승인을 받았다.

-------------------------------------------------------

PATRICIA 연구
- 서바릭스, CIN3+·선암종 최대 100% 예방
- HPV 타입 상관없이 93.2% 예방효과

WHO 성명은 서바릭스와 관련해 “3상임상을 통해 (HPV 16·18형에 의한 또는 HPV 유형에 관계없이) 모든 CIN3 예방에 유효성을 검증받았다”고 밝히고 있다. PATRICIA 연구결과에 근거한 것으로, 대규모 환자군을 대상으로 CIN2+와 CIN3+는 물론 HPV 관련 여타 선암종의 예방에 있어 서바릭스의 유효성을 검증한 대표적 사례다.

HPV 16·18형 감염에 의한 자궁경부암 및 관련 선암종의 예방효과를 검증하고자 했다. 15~25세 연령대의 건강한 여성들을 대상으로 기저시점 특성에 따라 ATP-E(백신군 8093명 대 대조군 8069명), TVC(HPV 감염에 관계없이 최소 1회 백신접종 여성 모두 포함한 전체 환자군, 백신군 9319명 대 대조군 9325명), TVC-naive(발암성 HPV 감염이 없었던 여성, 백신군 5822명 대 대조군 5819명) 그룹으로 나눠 서바릭스와 대조약물의 유효성을 비교했다. 3회접종 후 평균 34.9개월의 관찰결과, HPV 16·18형에 의한 CIN2+ 예방효과는 93~98%에 달했다. HPV 유형에 관계없는 CIN2+에 대한 유효성은 TVC-naive군에서 70.2%, TVC군에서는 30.4%였다.

CIN3+ 예방효과를 검증한 결과도 있다. 4년에 걸친 관찰결과, HPV 16·18형에 의한 CIN3+ 예방에 있어 서바릭스의 유효성은 TVC-naive군에서 100%, TVC군에서 45.7%였다. 모든 CIN3+, 즉 HPV 유형에 관계없이 CIN3+의 예방효과는 TVC-naive와 TVC군에서 각각 93.2%와 45.6%를 나타냈다. 백신접종 후 HPV 관련 여타 선암종(AIS)의 빈도 또한 분석됐다. 그 결과 모든 AIS에 대한 서바릭스의 유효성은 TVC-naive군에서 100%, TVC군에서 76.9%였다.